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GSK: AGGIORNAMENTO AGOSTO 2012

A seguito della nostra richiesta di un programma di aggiornamento periodico sugli studi clinici sviluppati da GSK, riceviamo e pubblichiamo la comunicazione che riguarda il completamento del reclutamento dello studio DMD114044.

 
DMD114044 è uno studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per verificare l’efficacia e la sicurezza della molecola GSK2402968 (precedentemente nota come PRO051) in pazienti con Distrofia Muscolare di Duchenne.
Si prevede che lo studio sarà concluso entro luglio 2013 e che i risultati saranno disponibili per la fine del 2013. I dati saranno presentati alla prima opportunità di un’appropriata conferenza medica.
Nelle prossime comunicazioni GSK2402968 verrà indicato con il suo nome generico “drisapersen”.
Per avere ulteriori informazioni sullo studio DMD114044 e sugli altri studi clinici di Exon skipping dell’esone 51 sviluppati da GSK leggete gliaggiornamenti dicembre 2011 .

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ETEPLIRSEN, INCORAGGIANTI RISULTATI DEL TRIAL

Sarepta Therapeutics (nuovo nome di AVI Biopharma) ha annunciato che eteplirsen, dopo 36 settimane di studio clinico di fase II b per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne, ha  mostrato di indurre un significativo beneficio clinico. Sarepta  ha presentato i nuovi dati, dopo che l'analisi dei risultati del trial con eteplirsen a 24 settimane (leggi la notizia), avevano dimostrato che il composto induceva il ripristino della produzione di Distrofina, ma non un beneficio clinico.
 
Il 24 luglio Sarepta Therapeutics (nuovo nome di AVI Biopharma), una biotech che sviluppa innovative terapie a base di RNA, ha annunciato che, in un trial di fase IIb condotto in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD), il trattamento con il composto per l'Exon skippingchiamato eteplirsen ha prodotto un beneficio clinico significativo, misurato attraverso i risultati nel 6-minute walk test (6MWT), rispetto a un gruppo di pazienti che aveva ricevuto il placebo seguito da una successiva somministrazione del composto.
Eteplirsen, somministrato una volta alla settimana a una dose di 50mg/kg per 36 settimane, ha prodotto un beneficio misurabile in 69,4 metririspetto ai pazienti che hanno ricevuto inizialmente placebo per 24 settimane e, in seguito, 12 settimane di somministrazione di eteplirsen in estensione in aperto. Nella preliminare analisi prospettica – intent-to-treat (ITT) population – che intendeva definire la principale msura da utilizzare per la valutazione del risultato clinico, ossia la variazione della distanza percorsa nel 6MWT dall'inizio del trial, i pazienti trattati con eteplirsen che avevano ricevuto una dose di 50mg/kg settimanali  hanno mostrato un calo di 8,7 metri nella distanza percorsa in 6 minuti rispetto all'inizio (media = 396.0 metri), mentre i pazienti che hanno ricevuto placebo seguito da un trattamento con eteplirsen per 36 settimane hanno mostrato un calo di 78,0 metri rispetto all'inizio (media = 394.5 metri), quindi il  beneficio statisticamente significativo del trattamento è stato di 69,4 metri in 36 settimane.
"L'entità di questo beneficio clinico come effetto di un trattamento è senza precedenti nella DMD. Questo risultato rappresenta un passo importante nello sforzo di modificare il decorso di questa grave patologia progressiva", ha dichiarato Jerry Mendell, MD, direttore del Centri per la terapia genica e la distrofia muscolare presso il Nationwide Children Hospital e ricercatore principale dello studio di fase IIb. Il dottor Mendell ha aggiunto: "I risultati nel 6 minute walk test  ottenuti con eteplirsen, combinati con il suo profilo di sicurezza fino ad oggi, rendono eteplirsen il più promettente progresso verso il trattamento della causa della distrofia muscolare che io abbia visto nei miei oltre 30 anni di esperienza nel campo".
Il beneficio clinico osservato nel gruppo di pazienti trattati con 50mg/kg di eteplirsen rispetto al placebo, è stato significativo anche alla trentaduesima settimana, con un vantaggio di 59,9 metri. Il profilo di sicurezza di eteplirsen è stato valutato in tutti i pazienti a 36 settimane e non ci sono stati eventi avversi correlati al trattamento, nessun evento avverso grave e nessuna interruzione del trattamento. Inoltre, non è stato rilevato alcun  cambiamento, correlato al trattamento, nei  parametri di laboratorio di sicurezza, tra cui diversi biomarcatori per la funzione renale.
"Questi dati suggeriscono che i livelli precedentemente segnalati di distrofina che avevamo osservato nelle biopsie muscolari dopo 24 settimane di trattamento si traducono in un beneficio clinico nella misurazione degli standard della deambulazione in pazienti DMD", ha detto Chris Garabedian, Presidente e CEO di Sarepta Therapeutics. "La significativa differenza di 69,4 metri  dopo 36 settimane di trattamento e la solidità dell'analisi statistica sono incoraggianti, soprattutto considerando che il beneficio medio nel 6-minute walk test per diversi farmaci già approvati in altre malattie è stato da 30 a 40 metri."
Non c'è stata una differenza statisticamente significativa, invece, tra il gruppo di pazienti che hanno ricevuto 30mg/kg di eteplirsen a settimana e i pazienti che hanno ricevuto il placebo seguito da eteplirsen.
Lo studio
Lo studio 4658-US-201 è stato condotto presso il Nationwide Children Hospital di Columbus, Ohio. Dodici ragazzi che rispondevano ai criteri di inclusione - avendo un'età compresa tra 7 e 13 anni, con delezioni del gene distrofina  che confermavano l'eleggibilità per un trattamento con un composto che inducesse lo skipping dell'esone 51 - hanno ricevuto in doppio cieco infusioni di placebo, 30 mg/kg di eteplirsen, o 50 mg/kg di eteplirsen una volta alla settimana per 24 settimane. Biopsie muscolari per la valutazione dei livelli di distrofina sono state fatte all'inizio in tutti i pazienti, dopo 12 settimane nei pazienti che avevano ricevuto la dose di 50 mg/kg e dopo 24 settimane nei pazienti che avevano ricevuto la dose da 30 mg/kg 30. Due pazienti del gruppo placebo sono stati distribuiti casualmente nel gruppo che riceveva 30 mg/kg e altri due pazienti trattati con placebo sono stati distribuiti casualmente nel gruppo che riceveva 50 mg/kg. Il disegno dello studio ha permesso a Sarepta di indagare il rapporto tra dose e la durata del trattamento con eteplirsen nella produzione di distrofina nel corso delle 24 settimane di studio.
Lo studio 4658-US-202 è l’estensione dello studio 201 e continua a valutare la sicurezza a lungo termine e l'efficacia di eteplirsen in aperto. I quattro pazienti trattati con placebo sono stati inclusi in aperto nel trattamento con eteplirsen alla settimana 24, con sei pazienti in trattamento con 30 mg/kg e sei pazienti trattati con 50 mg/kg. La terza biopsia avverrà a 48 settimane nei pazienti trattati originariamente nello studio  201 e a 24 settimane, quindi nello stesso momento, nei pazienti trattati originariamente con placebo. Il 6MWT è stato effettuato a 32 settimane e 36 settimane, e continuerà ad essere effettuato ogni 12 settimane.
Eteplirsen
Eteplirsen è il principale composto Sarepta  progettato per affrontare la causa della DMD in un sottogruppo di pazienti, consentendo la produzione di distrofina funzionale. I dati degli studi clinici di eteplirsen in pazienti DMD hanno dimostrato un profilo di sicurezza, tollerabilità e ripristino di espressione della distrofina largamente favorevole.
Eteplirsen è un composto terapeutico a RNA, basato sul sistema chimico di Sarepta di tipo morfolino fosfodiammidato oligonucleotide (PMO), in grado di indurre lo skipping dell’esone 51. Mediante lo skipping dell'esone 51 eteplirsen potrebbe ripristinare la capacità del gene della distrofina di generare una forma più corta, ma ancora funzionale, della proteina.
Promuovendo la produzione di una distrofina più corta si intende migliorare, stabilizzare o rallentare significativamente il decorso della DMD, con un conseguente prolungamento e miglioramento della qualità della vita dei pazienti.
Sarepta sta sviluppando anche altri composti di tipo PMO per il trattamento con l’exon skipping di ulteriori pazienti con DMD.
 
Per saperne di più:
comunicato stampa Sarepta
o visita il sito  http://www.sareptatherapeutics.com/

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ATALUREN: AGGIORNAMENTO LUGLIO 2012

Pubblichiamo un aggiornamento riguardo ad Atalaluren ricevuto da Diane Goetz, responsabile delle relazioni con pazienti e professionisti per PTC Therapeutics.
 
Riassunto dei risultati del trial
Il trial pilota di fase 2b con Ataluren, un nuovo farmaco sperimentale in studio per la distrofia muscolare di Duchenne/Becker causata da mutazioni nonsenso (DBMD), è stato completato alla fine del 2009. Erano stati arruolati 174 pazienti, in 37 centri di 11 Paesi, in quattro continenti. Dopo che PTC ed esperti di statistica hanno analizzato i complessi dati di questo studio utilizzando diversi metodi statistici, la company è arrivata a comprendere che i risultati sono molto promettenti.
Efficacia
- Il trial prevedeva che 3 diverse coorti di pazienti ricevessero rispettivamente basse dosi di ataluren, alte dosi ataluren o il placebo. Il criterio principale, o endpoint, utilizzato per determinare le differenze nei risultati delle le tre coorti è stato il Six Minute Walk Test, che ha misurato ogni sei settimane la distanza che i partecipanti erano in grado di percorrere in 6 minuti (6MWD).
- I partecipanti che hanno ricevuto basse dosi di ataluren (10, 10, 20 mg/kg) hanno mostrato una differenza clinicamente significativa (circa 30 metri) nel cambiamento nei loro risultati nel 6MWD rispetto al gruppo-placebo.
- La FDA richiede che lo sponsor del trial specifichi in anticipo quali modelli statistici verranno utilizzati per analizzare i dati al termine di uno studio. I dati di questo studio sono stati inizialmente analizzati con il metodo statistico precedentemente dichiarato. La complessità inattesa dei dati di ataluren non poteva però essere pienamente affrontata utilizzando questo metodo, quindi è stato necessario utilizzare un diverso modello statistico (analisi post hoc) per comprendere appieno i risultati.

• Un’analisi statistica post hoc, che ha utilizzato un modello suggerito da esperti statistici indipendenti, ha mostrato una differenza media tra basse dosi di ataluren e placebo di 31,3 metri (103 piedi) nel 6MWD. Il  P-value (o valore-P) di questo risultato è 0,0561. Il valore-P è un test di significatività statistica che misura quanto è probabile che un risultato sia dovuto a un effetto reale, piuttosto che al caso. In questo caso il valore-P, emerso dall’analisi post hoc, di 0,0561 indica che vi era solo il 5% di possibilità di ottenere gli stessi risultati nel caso in cui non ci fosse differenza tra ataluren e il placebo.
• Una seconda misura, usata per confrontare gli effetti di ataluren alle due diverse dosi e rispetto al placebo, è stata l’analisi del temponecessario per un peggioramento costante del 10% nel 6MWD. Questo parametro è definito "time to persistent 10% worsening”. Questa analisi ha indicato che i pazienti trattati con basse dosi di ataluren mostravano una progressione della patologia più lenta rispetto ai pazienti trattati con placebo. Al termine dello studio, il 26% dei pazienti che avevano ricevuto basse dosi aveva un peggioramento costante del 10% nel 6MWD rispetto a quando aveva iniziato, contro il 48% di chi aveva ricevuto l’alta dose e il 44% del gruppo  placebo (post hoc p = 0,0652 per le basse dosi di ataluren vs placebo).

- I risultati del 6MWD nei pazienti che avevano ricevuto un alto dosaggio (20, 20, 40 mg / kg) erano simili a quelli del gruppo placebo. Al termine dell'analisi dei dati preliminari, tutti i pazienti nei tre studi in corso per la DBMD  (estensione delle fasi 2a e 2b e studio con pazienti non deambulanti) stavano assumendo la dose alta. Un comitato indipendente di monitoraggio dei dati aveva convenuto che ataluren era ben tollerato dai pazienti, ma ha comunque raccomandato ti sospendere i trial, poiché tutti i pazienti negli studi in corso stavano assumendo la dose elevata.
Sicurezza
- I risultati sulla sicurezza hanno mostrato che ataluren è stato generalmente ben tollerato:

• Gli eventi avversi sono stati simili in tutti e tre le coorti di pazienti: ad alte dosi, a basse dosi e placebo.

• Nessun paziente ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso.
• Gli eventi avversi gravi sono stati rari e nessuno è stato considerato correlato ad ataluren.

 
 
Stato attuale
Studi di estensione

Negli Stati Uniti, PTC sta somministrando ataluren a 106 pazienti che già avevano partecipato alle sperimentazioni precedenti, attraverso uno studio in aperto in cui tutti i pazienti ricevono ataluren (10, 10, 20 mg / kg). I dati di sicurezza sono stati raccolti. L'arruolamento per questo studio è completo ed i pazienti hanno ricevuto ataluren per almeno sei mesi. In Canada e altri nove paesi in cui sono presenti i centri della sperimentazione di fase 2b, PTC ha avviato uno studio in aperto, raccogliendo dati su sicurezza ed efficacia. Diversi pazienti sono già stati arruolati e stanno ricevendo il farmaco. Molti centri stanno lavorando per ottenere i permessi dalle agenzie regolatorie locali e nazionali e completando le pratiche burocratiche volte ad arruolare i pazienti nel corso dei prossimi mesi.
Percorso regolatorio
PTC continua ad impegnarsi nello sviluppo e commercializzazione di ataluren ed si sta confrontando con le agenzie regolatorie negli Stati Uniti e in Europa per quanto riguarda il percorso da seguire per ataluren nella distrofia muscolare di Duchenne/Becker dovuta a mutazione nonsenso.
- La risposta dell’FDA è che i dati di efficacia di un singolo studio di fase 2b non sono in questo momento sufficienti a sostenere l'approvazione.

• Quando si presentano all'FDA i dati di un singolo studio pilota, anche per una malattia rara, questi  devono soddisfare uno standard particolarmente elevato. Le discussioni con l’FDA per quanto riguarda ataluren e il percorso futuro sono ancora in corso.
• La FDA considera un valore-P di 0,05 come criterio standard di significatività statistica. Questo valore significa che c’è un massimo di 5% di probabilità che i risultati di uno studio siano dovuti al caso e non ad un reale effetto del farmaco. La corretta analisi post-hoc ha mostrato un valore-P di 0,0561 nel confronto tra basse dosi di ataluren e placebo nel 6MWD.
• Lo studio di fase 2b con ataluren è stato il primo studio mirato alla registrazione mai realizzato per la DBMD e non si sapeva quello che gli endpoint clinici - alcuni dei quali mai usati in precedenza –  avrebbero mostrato nella misurazione dell'impatto di una terapia volta a modificare l’andamento della patologia.
• Diversi altri fattori hanno contribuito alla difficoltà di ottenere dati più consistenti sull’efficacia in questo trial, tra cui la variabilità nella storia naturale della DBMD, l'obbligo di specificare in anticipo il metodo di analisi statistica, in assenza di uno studio precedente che potesse fungere da modello, e le limitazioni nel fare sperimentazioni nelle malattie rare. Il risultato più probabile delle nostre discussioni con l’FDA sarà la necessità di procedere a uno studio di conferma pre-approvazione.

- La company si sta contemporaneamente confrontando con l'Agenzia Europea del Farmaco (EMA) per quanto riguarda il percorso da portare avanti in Europa. E’ possibile che in Unione Europea saremo in grado di accedere al meccanismo del riconoscimento condizionato, in cui viene concessa l'approvazione a condizione di condurre uno studio di conferma.

• PTC è impegnata nel “formal scientific advice process”, ossia il processo di presentazione dei dati dello studio a selezionati funzionari delle agenzie regolatorie per un loro parere. La tempistica precisa di questo processo, tuttavia, dipenderà dal risultato dei nostri prossimi incontri. Le discussioni con l'EMA finora sono state incoraggianti.

Studio di conferma
PTC sta attualmente pianificando di condurre un ulteriore studio di conferma con ataluren a basso dosaggio (10,10, 20, mg/kg) comparato con placebo, sia nell’ottica del riconoscimento condizionato in Europa, che per soddisfare i requisiti supplementari negli Stati Uniti.
- Il disegno di questo studio si basa sui risultati dello studio di fase 2b e l'obiettivo è quello di confermare i precedenti risultati del gruppo di pazienti che aveva ricevuto il basso dosaggio.
- PTC è in trattative con i coordinatori clinici del trial e con le agenzie di regolamentazione circa il disegno specifico e gli endpoint di  questo trial e aggiornerà la comunità non appena il protocollo sarà completato.
- E’ importante esser consapevoli del fatto che uno studio di conferma è spesso più restrittivo nei suoi criteri di inclusione ed esclusione rispetto allo studio originale, essendo chiamato a confermare i risultati specifici di quest’ultimo. L'obiettivo della sperimentazione è quello di ottenere l'approvazione di ataluren affinché tutti i pazienti che potrebbero beneficiare di ataluren possano accedervi.
 
Leggi anche:
NUOVO STUDIO CON ATALUREN

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NUOVO STUDIO CON ATALUREN

PTC Therapeutics, Inc. (PTC) ha annunciato il 27 giugno l'avvio di uno studio open label  in Unione Europea, Israele, Australia e Canada, per i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne/Becker causata da mutazione non senso (nmDBMD ) che avevano già ricevuto Ataluren in un precedente studio clinico sponsorizzato da PTC. L'obiettivo primario di questo studio è di acquisire maggiori informazioni sulla sicurezza a lungo termine e la tollerabilità di ataluren, un nuovo farmaco sperimentale. PTC ha avviato uno studio simile negli Stati Uniti nel novembre 2010.
Lo studio di fase 2b con PTC  nella DMD/BMD causata da mutazione nonsenso, era durato 48 settimane e i dati mostrano che i pazienti trattati con ataluren (10 -, 10 -, 20-mg/kg) camminavano in media 30 metri in più rispetto ai pazienti trattati con placebo, come misurato nel 6 minutes walk test (6MWT) dalla prima alla quarantottesima settimana. Questo risultato è coerente con l'ipotesi dello studio che prevedeva di evidenziare una differenza di 30 metri nella media del cambiamento nel  6MWT osservato in studi orientati alla registrazione  di farmaci approvati per altre malattie. I pazienti trattati con ataluren hanno avuto inoltre un andamento più lento nel declino della deambulazione, che è stato valutato in  base all'analisi del tempo in cui si manifesta un peggioramento del 10% nel 6MWT. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, nei pazienti trattati con ataluren è stato osservato un andamento positivo nella funzione muscolare, misurato mediante test di funzionalità nel tempo. Ataluren è stato generalmente ben tollerato. Gli eventi avversi gravi sono stati rari e nessuno è stato considerato correlato ad ataluren.
Sullo studio in avvio
L'obiettivo primario di questo studio open label è quello di valutare la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità di Ataluren in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne / Becker causata da mutazione nonsenso che avevano ricevuto ataluren in un precedente studio clinico sponsorizzato da PTC. Gli obiettivi secondari includono misure specifiche di efficacia. Lo studio comprenderà fino a 96 pazienti, 21 siti e 10 paesi. I pazienti riceveranno ataluren tre volte al giorno (10, 10, 20 mg / kg), per circa 48 settimane.
Su ataluren
Il nuovo farmaco sperimentale di PTC Therapeutics, ataluren è una terapia di ripristino proteico ideata per permettere la produzione della proteina funzionante in pazienti con difetti genetici causati da una mutazione nonsenso. Una mutazione nonsenso è un'alterazione nel codice genetico che arresta prematuramente la sintesi di una proteina fondamentale. La patologia risultante è determinata dal fatto che la proteina non può essere più espressa interamente e/o non è più funzionante, come nel caso della Distrofina nella DMD/DMB.
Per saperne di più:
comunicato stampa di PTC (inglese)
VIDEOINTERVISTA: ATALUREN

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