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Notizie dalla Conferenza PPMD: focus sull'editing genomico

Si è svolta dal 22 al 25 luglio, in forma virtuale, la Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy, l'associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Tra i temi della quarta e ultima giornata dell'evento troviamo quello dell'editing genomico. Di seguito condividiamo con voi un video ed un report elaborati da Ilaria Zito dell'area Scienza di Parent Project aps per un approfondimento su questo tema.

https://www.youtube.com/watch?v=94U9ypjPsWY&t=173s

Conferenza Parent Project
Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli aggiornamenti sulle strategie emergenti per
la Duchenne: l’editing genomico

Report
della quarta giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy
(22-25 luglio 2020), l’associazione statunitense di pazienti e genitori di
figli con DMD/BMD.

Si è conclusa sabato 25 luglio la quarta e ultima giornata della
conferenza annuale di Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2020. La
sessione scientifica con la quale si sono chiusi i lavori è una sessione dal
titolo “Strategie emergenti nella Duchenne”, che guarda al futuro della
patologia. Nello specifico si è parlato di editing genomico con CRISPR-Cas9.

Melissa Spencer – Co-direttore del Centro per la distrofia
muscolare di Duchenne presso la UCLA (Los Angeles, CA) – ha fatto una ricca e
chiara introduzione sulla strategia. Nella seconda parte di questa sessione si
è aperta la discussione in cui Melissa Spencer e Kevin Flanigan - Nationwide
Children’s Hospital (Columbus, OH) – hanno risposto alle domande facendo
chiarezza soprattutto sulle principali problematiche legate alla strategia.

Cos’è l’editing genomico.

L’editing genomico consente di poter effettuare una modifica
precisa nel DNA all’interno di cellule viventi. È una tecnica che si basa
sull’utilizzo di due semplici elementi. Il primo è una molecola guida (gRNA),
costituita da una sequenza di RNA disegnata per riconoscere una specifica
regione del DNA su cui si vuole attuare la modifica e a cui la molecola guida
si lega. Il secondo è la cosiddetta forbice molecolare, costituita da un enzima
(Cas9) che è in grado di tagliare il DNA, nel punto preciso dove la molecola
guida l’ha indirizzato.

Due meccanismi per la strategia:

Esistono due meccanismi diversi. Il primo, più semplice, è il cosiddetto
non-homologous end-joining (NHEJ, o
saldatura delle estremità non omologhe) in cui le estremità generate dal taglio
operato dal cas9 vengono semplicemente ricongiunte.

La seconda, definita homology
directed repair (HDR o riparazione assistita da stampo) richiede un terzo
componente che funziona da stampo per andare a ricreare la sequenza di DNA in
maniera corretta. In questo caso il gene viene riparato e non semplicemente
tagliato.

Sfortunatamente il secondo meccanismo, che lavora su cellule in
attiva divisione, non è efficiente nelle cellule del muscolo scheletrico. Al
momento quindi, per le strategie che mirano al trattamento della DMD, si sta
lavorando allo sviluppo di piattaforme NHEJ.

Editing genomico ed exon-skipping, omologie e differenze:

Le strategie di editing genomico per la DMD mirano dunque a
ripristinare lo schema di lettura del gene, in maniera simile a quello che
viene fatto con le strategie di exon skipping, saltando uno o più esoni. Per
fare ciò si utilizzano di preferenza due molecole guida che riconoscono due
regioni di DNA intronico che si trovano a monte e a valle dell’esone (o degli
esoni) da saltare.

La differenza principale rispetto all’exon skipping è che
l’editing genomico è permanente in quanto agisce sul DNA all’interno del nucleo
della cellula, mentre l’exon skipping agisce sull’RNA. Questo comporta un
grande vantaggio in quanto non c’è bisogno di somministrazioni ripetute
settimanalmente, ma teoricamente basterebbe un unico dosaggio.

Editing genomico e terapia genica, omologie e differenze:

Per poter raggiungere il tessuto di interesse, nel nostro caso
tutti i muscoli incluso il cuore, i due elementi (gRNA e cas9) hanno bisogno di
un veicolo (o vettore). I veicoli che sono attualmente in fase di studio per
questa strategia sono simili ai vettori che in uso nei  trial di terapia genica. Si tratta di vettori
virali e, più specificamente, di vettori che utilizzano virus adeno-associati
(AAV).

Rispetto alle strategie di terapia genica, l’editing genomico
agisce sul DNA endogeno, ossia il DNA che si trova all’interno dei nuclei delle
cellule del corpo, mentre sappiamo che la terapia genica prevede il trasferimento
di un gene dall’esterno (il cosiddetto transgene) che non viene incorporato nel
DNA del paziente ma rimane nel nucleo. Ciò fa si che, essendo il gene della DMD
molto grande e i vettori virali utilizzati molto piccoli, il transgene deve
essere ridotto notevolmente nelle sue dimensioni per poter essere inserito nel
virus e trasferito al paziente, arrivando a una dimensione che è il 30-40% circa
di quella  originale. Con il CRISPR c’è
la possibilità di mantenere regioni più estese di distrofina perché quello che
si inserisce nel vettore sono i due elementi: la guida e la forbice molecolare.
Inoltre, il fatto di agire sul DNA endogeno è benefico perché si sfruttano gli
stessi elementi naturali che regolano l’espressione della distrofina.

A che punto siamo oggi con l’editing genomico?

Nel 2018 è uscita una pubblicazione su Science, in cui E. Olson (UT
Southwestern Medical Center - Dallas, TX) e collaboratori hanno osservato il
ripristino dell’espressione di distrofina in modelli animali di DMD tramite
editing genomico.

Il problema legato alle dimensioni e l’efficacia della strategia:

Abbiamo visto che con l’editing genomico non ci sono i problemi di
dimensione che si hanno con la terapia genica, perché quello che inseriamo nel
vettore sono la molecola guida e il Cas9. Esistono differenti tipi di enzima
Cas9 che derivano da diversi batteri. Quello su cui si è lavorato inizialmente
è una molecola molto grande, che ha reso necessario l’utilizzo di un sistema a
due vettori virali, uno in cui inserire la guida e uno in cui inserire
l’enzima. Questo, se da una parte comporta uno svantaggio in termini di
quantità di virus da somministrare e di conseguente carica virale presente
nell’ospite con i relativi potenziali effetti sulla risposta immunitaria,
dall’altro consente di poter dosare diverse quantità dei due elementi. Questo è
un vantaggio in quanto si è visto che la possibilità di poter fornire molecole
guida in eccesso aumenta l’efficacia della strategia. Le molecole guida tendono
infatti ad andare perdute col tempo, è dunque importante fornirne in quantità
sufficienti per raggiungere un gran numero di nuclei di ciascuna fibra
muscolare, per proteggere la fibra stessa dall’andare incontro a morte e
perdere di conseguenza anche i nuclei che hanno subito l’editing.

L’efficacia è cruciale in questa strategia perché al momento,
ricordiamo, si tratta di una strategia che prevede una singola somministrazione
(one-shot therapy).

Problematiche legate alla risposta immunitaria e agli off-target:

Le problematiche legate alla risposta immunitaria per questa
strategia sono molto simili a quelle che si stanno osservando e studiando nella
terapia genica e dalla quale tutto ciò che si sta imparando tornerà sicuramente
molto utile alla strategia di editing genomico. Abbiamo un ulteriore
problematica derivante dall’utilizzo di Cas9, che è una proteina di origine
batterica per la quale l’organismo umano potrebbe rispondere mettendo in atto
una risposta immunitaria.

Tuttavia,  il problema più
importante da affrontare quando si parla di CRSIPR-Cas9 è il problema degli off-target.

Gli off-target sono
delle sequenze che possono trovarsi su un punto qualsiasi del genoma umano e
che potrebbero avere un’omologia (anche solo quasi perfetta) con la molecola
guida. L’eventuale appaiamento della molecola guida con una di queste regioni
che non è la regione per cui il sistema è stato disegnato, comporterebbe un
taglio ulteriore che potrebbe dimostrarsi dannoso e, ricordiamo, permanente, qualora
la sequenza riconosciuta per esempio cadesse all’interno di un gene
onco-soppressore. E’ cruciale la scelta della guida e la ricerca di regioni del
DNA molto specifiche con poche omologie di sequenza nel resto del genoma,
questo si può fare a livello empirico cercando di calcolare il numero di off-target all’interno del genoma
rispetto a una specifica molecola guida.

Quando potremmo vedere l’editing genomico in un paziente Duchenne?

Questa è una domanda critica, più che lecita, alla quale è molto
difficile dare una risposta. Si sta imparando in corso d’opera e cercando di
capire come prevenire e superare tutti i problemi di delivery, di tossicità, di
immunità, di efficacia, di off-target.
Sicuramente si sta imparando molto anche dalle altre strategie, soprattutto
dalla terapia genica, e si potrà imparare anche da altre malattie per le quali
l’editing genomico potrebbe arrivare prima. Auspicabilmente non siamo
nell’ordine di grandezza di decenni, ma sicuramente abbiamo ancora anni davanti
a noi.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete ascoltare la quarta giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy relativa agli studi clinici qui descritti al seguente link a partire dal minuto 8:44:55

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti
relativi agli studi clinici per la DMD sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche.

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Notizie dalla Conferenza PPMD: quarta giornata

Si è svolta dal 22 al 25 luglio, in forma virtuale, la Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy, l'associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

In questo video Ilaria Zito dell'area Scienza di Parent Project aps riepiloga i principali contenuti della quarta giornata di Conferenza.

https://www.youtube.com/watch?v=npw58N9Fpqo&t=3s

Di seguito riportiamo, invece, il report generale elaborato da Gloria Antonini riguardo ai contenuti della quarta giornata dell'evento.

Conferenza Parent Project
Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli aggiornamenti dalle company impegnate negli
studi clinici che mirano a combattere la fibrosi e l'infiammazione

Report della quarta giornata della Conferenza di Parent Project
Muscular Dystrophy (22-25 luglio 2020), l’associazione statunitense di pazienti
e genitori di figli con DMD/BMD.

Gli approcci
descritti in questa sessione mirano a ostacolare tutti quei processi
infiammatori, fibrotici e degenerativi tipici della distrofia muscolare di Duchenne.
Senza la distrofina le cellule muscolari danneggiate non vengono correttamente
riparate e, con il passare del tempo, questo danno conduce alla sostituzione
del muscolo con tessuto adiposo e cicatriziale, un processo detto fibrosi.

• FibroGen (Bassem Elmankabadi, Executive
  Medical Director)

Pamrevlumab,
precedentemente noto come FG-3019, è una molecola sviluppata per contrastare la
fibrosi: agisce bloccando l’azione del fattore di crescita del tessuto
connettivo (CTGF), proteina che stimola la deposizione di tessuto fibrotico e
che riduce la capacità che ha il tessuto muscolare danneggiato di ripararsi.

Bassem Elmankabadi ha parlatodello studio di
fase 3 Lelantos (studio 093) per ragazzi di età maggiore o uguale a  12 anni non
deambulanti, in trattamento con corticosteroidi. Sarà uno studio globale,
randomizzato, in doppio cieco. Circa 90 ragazzi verranno divisi in due gruppi:

gruppo A: riceverà pamrevlumab al dosaggio di 35mg/kg e
corticosteroidi settimanalmente

gruppo B: riceverà il placebo e corticosteroidi settimanalmente

Lo studio durerà 52 settimane al termine delle quali si
svolgerà uno studio di estensione in aperto (OLE), nel quale i ragazzi
eleggibili riceveranno tutti pamrevlumab e corticosteroidi. Sono stati quindi descritti gli endpoint primari, ovvero quelli
per la valutazione della funzionalità (con la PUL 2.0) e quelli secondari per
la valutazione della funzionalità polmonare e cardiaca. Il dottor Elmankabadi
ha inoltre affermato che presto inizieranno uno studio di fase 3 anche sui ragazzi deambulanti di età compresa tra
6-12 anni,
nel quale verranno reclutati circa 70 pazienti sempre divisi in due gruppi come
descritto nello studio sui non deambulanti e i ragazzi che concluderanno le 52
settimane saranno quindi eleggibili per entrare in uno studio di estensione in
aperto.

• Italfarmaco (Paolo Bettica, Chief Medical
  Officer)

Givinostat è
un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) e agisce riattivando la corretta
cascata di eventi cellulari e molecolari che permette al tessuto muscolare di
rispondere al danno con un meccanismo rigenerativo.

Paolo Bettica ha sottolineato come il trattamento a lungo termine con
givinostat determini un rallentamento nella progressione della patologia sia
rispetto alla funzionalità muscolare che a quella respiratoria e come le
risonanze magnetiche effettuate durante gli studi evidenzino una minore
infiltrazione di tessuto adiposo nei pazienti trattati. I dati provenienti
dall’analisi ad interim dello studio
clinico di fase 3 (EPIDYS) e i risultati aggiornati dello studio a lungo
termine sono entrambi molto incoraggianti. Attualmente hanno reclutato 164 ragazzi nello studio di fase 3 e,
con la rivalutazione della dimensione del campione, che ha ridotto il numero di
ragazzi nello studio a 169,
l'azienda farmaceutica potrebbe chiudere il reclutamento già ad agosto del 2020
con l’analisi finale dei risultati prevista per il 2022. La rivalutazione delle
dimensioni del campione condotta sui dati in cieco ha dimostrato che la
variabilità nel cambiamento del test di salita dei quattro gradini (4SC) dopo
18 mesi era molto più piccola di quanto ci si aspettasse inizialmente. Questa
riduzione ha permesso all'azienda farmaceutica di ridurre la dimensione del
campione dello studio mantenendo al tempo stesso la piena significatività
statistica. Paolo Bettica ha concluso dicendo che si aspettano un'approvazione
della molecola entro il 2023 sia negli Stati Uniti che in Europa. Ha inoltre
affermato che stanno lavorando in fase preclinica su un'altra molecola per la
DMD e che gli studi con givinostat sulla distrofia muscolare di Becker
potrebbero, se i risultati della fase 2 saranno positivi, espandersi a livello
globale. Per qualsiasi domanda sugli studi clinici con givinostat l'azienda è
disponibile all'indirizzo patientadvocacy@italfarmaco.com.

• CapricorTherapeutics(Linda
  Marbán, presidente e CEO)

CAP-1002 è
una terapia cellulare sperimentale innovativa, basata sulla somministrazione di
cellule staminali cardiache derivate dal tessuto cardiaco di un donatore
attraverso una metodica messa a punto da Capricor Therapeutics. Non si tratta
di una terapia cellulare vera e propria, poiché le cellule somministrate non si
integrano nel cuore del ricevente colonizzandolo, ma agiscono secernendo una
serie di fattori che regolano l’espressione di geni coinvolti nell’inibizione
dell’infiammazione e della fibrosi del tessuto cardiaco e nella stimolazione
della sua rigenerazione.

Linda Marbán ha ripercorso le tappe degli studi condotti su questa molecola
sperimentale. Un primo studio clinico di
fase 1/2 con CAP-1002, condotto in un numero limitato di pazienti con
cardiomiopatia trattati con una singola somministrazione nelle arterie coronarie,
seguiti per un anno, ha evidenziato che il trattamento è sicuro e ben
tollerato. Sono stati inoltre osservati miglioramenti significativi e duraturi
nella struttura (una riduzione della fibrosi) e nella funzione cardiaca ed
effetti benefici anche nel tessuto muscolare scheletrico con un miglioramento
della funzionalità degli arti superiori. Ha poi parlato dello studio clinico di
fase 2, denominato HOPE-2, randomizzato, in doppio cieco e
controllato con placebo, della durata di un anno. Il trial deve valutare la
sicurezza e l’efficacia relative a quattro somministrazioni di CAP-1002 in
pazienti DMD in una fase avanzata della patologia. I partecipanti sono 84
pazienti DMD di età superiore ai 10 anni, deambulanti e non deambulanti, in
trattamento stabile con steroidi da almeno un anno e con una ridotta funzionalità
degli arti superiori. Ricordiamo che lo studio, iniziato ad aprile 2018, ha
subito una momentanea sospensione a dicembre dello stesso anno in seguito a una
grave reazione allergica subita da due dei pazienti trattati. A febbraio 2019
la somministrazione del trattamento è ripresa nei 20 partecipanti già inclusi
nello studio. Tra luglio e ottobre dello scorso anno sono stati riportati i
risultati delle analisi di alcuni dati intermedi raccolti dopo sei mesi di
trattamento su un sottogruppo dei partecipanti allo studio. I dati sono
incoraggianti e suggeriscono un miglioramento nella funzionalità degli arti
superiori, della forza e delle valutazioni polmonari e cardiache.

La sessione
del 25 luglio si è conclusa con le consuete domande e risposte (Q&A). Le
domande poste da pazienti e famiglie vertevano soprattutto sulle possibilità
future di terapie combinate con gli approcci terapeutici presentati in questa
sessione; i relatori hanno risposto tutti positivamente alla possibilità futura
di combinare un farmaco che riduce l'infiammazione o la fibrosi con molecole a
oggi in sperimentazione per la terapia genica o con altre molecole impiegate
per il ripristino della distrofina, come quelle per l'exon skipping, ma che al
momento devono attenersi alle agenzie regolatorie che raccomandano l'utilizzo
di un'unica terapia durante la fase 3 degli studi. Per Paolo Bettica inoltre è
arrivata una domanda sulla possibilità di ridurre i cortisonici durante il
trattamento con givinostat. Il relatore ha risposto che sicuramente potrebbe esserci
questa opportunità ma che, essendo l'analisi ad interim condotta da un organo indipendente all'azienda stessa, i
risultati sono ancora non pienamente condivisi; appena lo saranno, sarà sua
cura e impegno informare il resto della comunità Duchenne.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete ascoltare la quarta giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy al seguente link.

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi agli studi citati e consultare le schede descrittive dei sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche sulla nostra brochure dei trial clinici.

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Notizie dalla Conferenza PPMD: focus sulla terapia genica

Si è svolta dal 22 al 25 luglio, in forma virtuale, la Conferenza annuale di Parent Project Muscular Dystrophy, l'associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Nella terza giornata uno spazio specifico è stato dedicato al tema della terapia genica. Condividiamo qui dei materiali elaborati dalla nostra area Scienza che riportano i principali contenuti emersi nel corso di questa sessione: un video realizzato da Ilaria Zito e un report elaborato da Gloria Antonini.

https://www.youtube.com/watch?v=fvmZLT_HEB4&t=396s

Conferenza Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli
aggiornamenti dalle company impegnate negli studi clinici che mirano a ripristinare
la produzione della distrofina nei muscoli dei pazienti

Report della terza giornata
della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy (22-25 luglio 2020),
l’associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Gli approcci
descritti in questa sessione agiscono direttamente sul danno genetico che causa
la distrofia muscolare di Duchenne. Si è parlato di terapia genica, la cui idea di base è quella di veicolare
all’interno del tessuto muscolare una copia sana del gene della distrofina
sfruttando la capacità naturale di alcuni virus di penetrare nei muscoli. Le
grandi dimensioni del gene della distrofina hanno ostacolato fino a poco tempo
fa questo filone di ricerca. I virus utilizzati per la terapia genica sono
piccoli, con una capienza limitata. Negli ultimi anni, grazie ai progressi
nella ricerca scientifica, sono diventate disponibili forme di distrofina di
dimensioni ridotte, ma funzionali: le mini- e microdistrofine. Esse possono
essere ospitate all’interno di vettori virali di tipo adeno-associati (AAV) e
veicolate direttamente all’interno del tessuto muscolare.

La sessione
è stata aperta da un'introduzione di Tim
Cripe (Division of Hematology and Oncology at Nationwide Children’s
Hospital) che ha fatto una panoramica su cosa è la terapia genica, sui metodi
per veicolare il gene sano (mediante virus o attraverso vettori di tipo non
virale, cioè iniezioni di DNA nudo, inserimento tramite liposomi; bombardamento
tramite particelle, il cosiddetto gene
gun) e sulla risposta immunitaria agli AAV. Questi ultimi, appartenenti
alla famiglia dei parvovirus, sono i vettori utilizzati nella terapia genica
sviluppata per DMD. La comparsa del vettore virale e l'attivazione del sistema
immunitario può essere un ostacolo per la terapia genica mediata da virus.
D'altro canto, esiste anche la possibilità di essere venuti in contatto con gli
AAV precedentemente al trattamento. Per chi ha già sviluppato gli anticorpi per
uno specifico virus, il trattamento di terapia genica con un vettore originato
da quel virus scatenerebbe una risposta immunitaria che ne provocherebbe la
rimozione immediata, ponendo anche possibili rischi per la salute del paziente.
Per questo motivo, non solo uno
specifico trattamento di terapia genica può essere somministrato una sola volta
nella vita, ma tutti coloro che in precedenza sono entrati in contatto con
lo stesso tipo di virus AAV non possono ricevere il trattamento. Questa
eventualità può riguardare tra il 5 e il 25% (tra i 2 e i 7 anni di età) e tra il
20 e il 50% (oltre gli 8 anni di età) della popolazione anche a seconda dello
specifico vettore virale impiegato. Il dottor Cripe ha sottolineato come nella
costruzione del transgene (mini- e micro-distrofina) sia fondamentale la
presenza del promotore, una sequenza di DNA che regola l'espressione genica e
come promotori diversi possano funzionare in maniera più o meno efficiente e
tessuto specifica.

Sarepta Therapeutics (Louise Rodino-Klaplac, Senior Vice President Gene Therapy)

SRP-9001 è
una microdistrofina somministrata per via sistemica (intravenosa) ed è un
transgene che produce una versione funzionante della proteina, anche se più
piccola. Si tratta di un approccio sperimentale di terapia genica basato
sull’utilizzo di un vettore virale adeno-associato
(AAV). La strategia è stata sviluppata da Jerry Mendell e Louise Rodino-Klapac
del Nationwide Children’s Hospital negli Stati Uniti insieme a Sarepta
Therapeutics.

Louise Rodino-Klapac ha parlato di due studi clinici:

Studio clinico di fase 1/2: in aperto,
iniziato nel 2018 e tuttora in corso, valuta la sicurezza, l’attività biologica
e l’efficacia di SRP-9001 somministrata in 12 pazienti DMD con diagnosi genetica
di duplicazione, delezione o mutazione di stop, comprese tra gli esoni 18 e 58.
Lo studio intende valutare anche i livelli di espressione di microdistrofina.
Il trial prevede due gruppi di trattamento da 6 partecipanti ciascuno. Il primo
include bambini dai 3 mesi ai 3 anni, il secondo bambini dai 4 ai 7 anni in
terapia stabile con steroidi da almeno 3 mesi. A giugno di quest'anno sono
stati diffusi i risultati iniziali relativi ai primi 4 pazienti trattati. Il
trattamento è sicuro e ben tollerato nei partecipanti allo studio nell’anno
successivo alla somministrazione, gli effetti collaterali rilevati sono stati
di grado lieve o moderato e non sono stati osservati eventi avversi di tipo
grave. L’analisi delle biopsie condotte dopo 12 settimane dalla
somministrazione ha evidenziato la presenza di microdistrofina correttamente
localizzata nelle fibre muscolari in tutti i bambini trattati. In particolare,
la percentuale di fibre positive alla distrofina è stata dell’81,2% ed è stata
evidenziata inoltre una riduzione nei livelli di creatin chinasi. Per quanto
riguarda la funzionalità, i dati raccolti durante i 12 mesi successivi alla
somministrazione hanno mostrato un miglioramento nel punteggio della scala di
valutazione North Star Ambulatory Assessment (NSAA) da 20, 5 a 26 punti. Il
trial si svolge negli Stati Uniti nei centri clinici del Nationwide Children’s
Hospital e della Washington University School of Medicine.

Studio clinico di fase 2: controllato
con placebo di 48 settimane, 41 pazienti DMD dai 4 ai 7 anni in trattamento
stabile con steroidi. Il trial ha l’obiettivo di valutare la sicurezza e
l’efficacia di SRP-9001 in 41 pazienti DMD tra i 4 e i 7 anni di età. I
risultati verranno pubblicati alla fine dello studio anch'esso in svolgimento negli
Stati Uniti.

Louise Rodino-Klapac ha inoltre parlato delle collaborazioni e
degli accordi in corso tra Sarepta e altre biotech
al fine di consentire l’accesso alla terapia genica anche a quei pazienti
Duchenne con una immunità pre-esistente fino a ora esclusi dalla possibilità di
trattamento. Un trattamento di questo tipo non può essere somministrato in
pazienti già entrati in contatto con la stessa tipologia di virus perché il
loro sistema immunitario utilizzerebbe gli anticorpi prodotti in seguito alla
prima infezione per riconoscere e neutralizzare la terapia genica
somministrata. Le collaborazioni con altre aziende hanno come obiettivo fondamentale
quello di eliminare gli anticorpi preesistenti con altri farmaci o costruire
vettori di nuova generazione in grado di ampliare sempre di più l'accesso a
questo tipo di studi per tutti i pazienti. Per il futuro Sarepta Therapeutics è
inoltre concentrata sull’inclusione di altre mutazioni e si pone gli obiettivi
di aumentare la fascia di età ed estendere ai ragazzi non deambulanti.

Pfzier (Beth Belluscio, Global Clinal Lead)

PF-06939926
è una forma più piccola ma funzionale della proteina distrofina, denominata
minidistrofina. Anche questo approccio sperimentale di terapia genica è basato
sull’utilizzo di un vettore virale adeno-associato (AAV).

Beth Belluscio ha parlato dello studio di fase
1b, in aperto, a singola dose
crescente che mira a valutare la sicurezza e la tollerabilità di PF-06939926.
Lo studio in corso sta valutando inoltre l’espressione della minidistrofina e
la sua distribuzione, la forza e la funzionalità muscolare. In tre centri
clinici negli Stati Uniti sono stati reclutati 13 ragazzi con una diagnosi di
distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra i 5 e i 12 anni,
deambulanti e in terapia stabile con steroidi da almeno 3 mesi. Tre ragazzi
hanno ricevuto la dose più bassa e 10 quella più alta. Beth Belluscio ha
ricordato che 3 ragazzi hanno avuto effetti collaterali ma che successivamente
sono stati totalmente risolti (uno nausea e vomito e due una reazione del
sistema immunitario). Rispetto alla produzione di minidistrofina, l’analisi delle
biopsie muscolari eseguite dopo due mesi dalla somministrazione ha evidenziato
la presenza della proteina nel 38% delle fibre muscolari dei pazienti che hanno
ricevuto la dose più bassa della terapia e nel 69% delle fibre muscolari di
quelli trattati con il dosaggio più elevato. Per quanto riguarda la quantità di
minidistrofina presente, le analisi hanno evidenziato un livello medio di
espressione pari al 23,6% rispetto al normale nel gruppo trattato con il
dosaggio più basso e al 29,5% in quello che ha ricevuto il dosaggio superiore.
Incoraggianti i risultati delle analisi funzionali eseguite valutando i
punteggi raccolti attraverso il test NSAA nel corso di un anno successivo al
trattamento in due dei partecipanti al trial.

I risultati
definitivi di questo studio serviranno a definire il dosaggio e altri dettagli
di un nuovo studio di fase 3
probabilmente per la fine del 2020 (CIFFREO, NCT 04281485). Sarà uno studio
randomizzato, in doppio cieco, controllato, con placebo. Lo studio di fase 3
sarà globale, multicentrico. L'azienda sta inoltre pianificando di avviare in
futuro anche un altro studio che includa i ragazzi non deambulanti.

Beth Belluscio ha concluso parlando di un fenomeno detto sieroconversione ovvero il passaggio dallo stato di sieronegatività
(assenza di anticorpi nel plasma sanguigno) allo stato di sieropositività
(presenza di anticorpi nel plasma). Oltre alle problematiche relative alla
preesistente immunità anti-AAV è necessario infatti considerare le implicazioni
derivanti dalla sieroconversione dopo il primo trattamento di terapia genica.
Un paziente in trattamento con la terapia genica potrebbe potenzialmente
trasferire, senza che ci siano evidenti segni di febbre o altro, il virus AAV a
un familiare o ad altri pazienti. Pfizer si sta impegnando con diverse opzioni
sia terapeutiche (per esempio ai partecipanti agli studi vengono fatti dei
prelievi di sangue prima, durante e successivamente al trattamento con gli AAV).
In attesa di comprendere meglio la sieroconversione l'azienda ha attuato due
strategie: assegnare due fratelli eleggibili per lo studio futuro di fase 3
allo stesso gruppo e fornire linee guida per altri familiari con fratelli che
non possono rientrare nel medesimo studio per fare in modo di fare sviluppare
gli anticorpi.

Audentes Therapeutics (Fulvio Mavilio, Senior Vice President Translational Science)

AT702,
sviluppato da Audentes Therapeutics in collaborazione con il Nationwide
Children’s Hospital, è una strategia che utilizza un virus AAV per trasferire
una molecola antisenso disegnata per indurre lo skipping dell’esone 2.
L’approccio è potenzialmente applicabile a pazienti con distrofia muscolare di
Duchenne con una duplicazione dell’esone 2 o mutazioni comprese tra gli esoni 1
e 5. A dicembre 2019 è stato siglato un accordo con Astellas Pharma per
l’acquisizione di Audentes Therapeutics.

Fulvio Mavilio ha prima fatto una panoramica sulla strategia utilizzata da
Audentes Therapeutics: una combinazione
di terapia genica ed exon skipping. All'interno del vettore virale AAV
viene inserito un RNA antisenso in grado di indurre l'exon skipping nelle
cellule malate una volta raggiunte le cellule muscolari. Lo studio ha concluso
la fase preclinica e, prima dell'inizio dell'emergenza epidemiologica da COVID-19,
è iniziato lo studio di fase 1/2a in pazienti di età compresa tra 6 mesi e 14
anni, deambulanti con duplicazione dell'esone 2 (NCT04240314). Prima del lockdown,
due pazienti hanno ricevuto una dose pari a 3x10E13 vg/kg. Lo studio riprenderà
appena possibile e valuterà sicurezza ed efficacia. In aggiunta a AT702,
Audentes Therapeutics sta lavorando allo sviluppo preclinico di altri due
candidati per la DMD, AT751 e AT753. Entrambi i prodotti sono stati sviluppati
impiegando la stessa strategia adottata per AT702 e sono ideati per il
trattamento di pazienti DMD trattabili con lo skipping dell’esone 51 e
dell’esone 53 rispettivamente.

Solid Biosciences (Joel Schneider, Chief Technology Officer)

La
strategia, sviluppata da Solid Biosciences, punta a consentire la produzione di
una forma più piccola ma funzionale della proteina distrofina, denominata
microdistrofina, nel muscolo scheletrico e cardiaco dei pazienti DMD. L’inclusione della regione della distrofina codificante per il
dominio di legame alla ossido nitrico sintasi neuronale (nNOS) in SGT-001 potrebbe risultare in un’attività unica,
potenzialmente in grado di fornire importanti benefici funzionali come la
diminuzione della fatica muscolare e protezione nei confronti del danno
muscolare.

Joel Schneider ha parlato dello studio di
fase 1/2 - denominato IGNITE DMD:
in aperto, randomizzato, controllato, a singola dose crescente che mira a
valutare la farmacocinetica, la sicurezza e la tollerabilità della
somministrazione sistemica di SGT-001, così come l’efficacia definita
dall’espressione della microdistrofina. Lo studio si prefigge di valutare anche
la funzione e la massa muscolare, la funzione respiratoria e cardiovascolare, i
biomarcatori sierici e muscolari associati alla produzione di microdistrofina,
i risultati riportati dai pazienti e le misure di qualità di vita. Sono stati
reclutati pazienti di età compresa tra i 4 e i 17 anni, deambulanti e non, e in
terapia stabile con steroidi da almeno 6 mesi. Lo studio è stato avviato a
novembre del 2017 e a febbraio del 2018 è stato trattato il primo paziente.

A marzo 2019
sono stati diffusi i dati preliminari relativi alle analisi delle biopsie
effettuate a tre mesi dalla somministrazione sui primi tre pazienti trattati
con SGT-001 al dosaggio di 5E13 vg/kg. I risultati hanno evidenziato livelli di
microdistrofina molto bassi in ciascuno dei tre partecipanti portando l’azienda
a decidere di proseguire lo studio con la valutazione di un dosaggio di SGT-001
quattro volte superiore al precedente, 2E14 vg/kg. L’analisi delle biopsie
muscolari effettuate dopo tre mesi dalla somministrazione di questo dosaggio in
due pazienti ha indicato, seppure in percentuali e quantità diverse,
l’espressione di microdistrofina nelle fibre muscolari e la corretta
localizzazione di alcune proteine chiave associate alla distrofina. A dicembre
2019, Solid ha reso noti i dati sui biomarcatori provenienti da due pazienti
trattati nel gruppo che ha ricevuto il dosaggio di 2E14 vg/kg. I dati hanno
mostrato l’espressione della microdistrofina SGT-001 e la funzione della ossido
nitrico sintasi neuronale (nNOS).

Tuttavia, in
seguito a un evento avverso classificato come serio avvenuto nel terzo paziente
che aveva ricevuto il dosaggio più altro, da novembre 2019 il trial è stato
temporaneamente sospeso. Il paziente si è completamente ripreso e l’azienda sta
lavorando per chiarire le cause dell’evento e riprendere in sicurezza lo
studio.

La FDA ha
recentemente rinnovato lo stato di sospensione chiedendo alla biotech un miglioramento nei processi di
produzione, ulteriori dati di sicurezza ed efficacia su tutti i pazienti
coinvolti nello studio e informazioni sulla carica virale totale.

Joel Schneider ha detto che l'azienda sta lavorando con urgenza e determinazione
per risolvere la sospensione clinica di IGNITE DMD così da poter continuare a
valutare la capacità di SGT-001 di aiutare i pazienti con distrofia muscolare
di Duchenne.

La sessione
sulla terapia genica ha ricevuto tantissime domande da parte di famiglie e
pazienti e i moderatori di PPMD hanno per questo motivo invitato la comunità a
inviarle via mail. Una delle domande, rivolta a tutte le biotech presenti, ha posto la questione sulla durata degli effetti
della terapia genica. I relatori presenti hanno detto che benché i risultati
preclinici lascino ben sperare, bisognerà attendere un po’ più di tempo e
risultati statisticamente significativi per fornire una risposta chiara ed
esaustiva. Alla domanda sui futuri studi di terapia genica sui ragazzi non
deambulanti tutti gli speaker presenti hanno mostrato profondo interesse e
impegno per la progettazione di futuri trial per una popolazione così importante
della comunità DMD.

A cura
dell'Ufficio Scientifico di Parent
Project aps

Potete
ascoltare la terza giornata della Conferenza di Parent Project Muscular
Dystrophy relativa agli studi clinici qui descritti al seguente link.

Potete
ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi agli studi citati e consultare le
schede descrittive dei sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche sulla
nostra brochure dei
trial clinici.

---

by Archiver

Notizie dalla Conferenza PPMD: terza giornata

Si è svolta dal 22 al 25 luglio, in forma virtuale, la Conferenza annuale di Parent Project Muscular Dystrophy, l'associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Riportiamo qui alcuni contenuti realizzati dalla nostra area Scienza per riportarvi i principali approfondimenti scientifici diffusi in occasione della Conferenza. realizzato da Ilaria Zito dell'area scientifica.

Il video riporta un riepilogo degli aggiornamenti della terza giornata.

https://www.youtube.com/watch?v=Tw16yBIX5NE

Di seguito il report elaborato da Gloria Antonini dell'area scientifica sugli approfondimenti della terza giornata.

Conferenza
Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli aggiornamenti dalle company
impegnate negli studi clinici che agiscono sui difetti secondari molecolari e
cellulari che si susseguono nei muscoli quando la distrofina è assente o
deficitaria

Report
della terza giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy
(22-25 luglio 2020), l’associazione statunitense di pazienti e genitori di
figli con DMD/BMD.

Gli approcci descritti in questa sessione invece di agire sul danno genetico, mirano a
compensare la mancanza di distrofina agendo su meccanismi molecolari a valle (downstream targets) che influenzano la resistenza
e la funzionalità muscolare. Quando non c'è abbastanza distrofina, il muscolo è
danneggiato e il nostro organismo cerca naturalmente di riparare questo danno
attraverso la rigenerazione muscolare. Questo continuo stato di degenerazione e
rigenerazione muscolare produce altri effetti come fibrosi, infiammazione,
flussi anomali di calcio intracellulare, deperimento muscolare, deficit
funzionale dei mitocondri (le centrali energetiche delle nostre cellule) e
disfunzioni cardiache. Tutti questi processi sono chiamati effetti a valle
perché si verificano a causa della mancanza di distrofina. La sessione ha come
protagoniste le aziende farmaceutiche che stanno sviluppano strategie terapeutiche
che agiscono sui difetti secondari nei  mitocondri
e nel cuore.

• Astellas Pharma (Gerard Marek MD PhD, Executive Medical
  Director)

ASP0367
(noto precedentemente come MA-0211), è una piccola molecola a uso orale
progettata per migliorare la funzionalità dei mitocondri modulando un recettore
ormonale che regola il metabolismo cellulare (PPAR δ modulator: peroxisome
proliferator-activated receptor delta). Negli studi preclinici, condotti sui
topi modello per la distrofia muscolare di Duchenne e su cellule prelevate da
pazienti DMD, la molecola ha dimostrato la sua efficacia nel migliorare la
funzionalità mitocondriale e il metabolismo energetico complessivo, nel
diminuire l’infiammazione e la fibrosi del tessuto muscolare, stimolandone inoltre
la rigenerazione e la funzionalità.

Gerard Marek
ha parlato dello studio clinico di fase
1 terminato e condotto negli Stati Uniti, su volontari sani adulti. Lo
studio ha valutato la sicurezza e la tollerabilità di dosi crescenti singole o
multiple di ASP0367. Marek ha quindi introdotto uno studio di fase 1b che inizierà probabilmente la
fase di screening a novembre del 2020 negli Stati Uniti e recluterà ragazzi tra
gli 8 e i 16 anni di età. Marek ha quindi brevemente spiegato il funzionamento
di ASP0367. Esso agisce su PPARδ che a sua volta mira a modulare la
funzionalità mitocondriale nella DMD. Vengono di fatto stimolati i geni
coinvolti nell’ossidazione degli acidi grassi che aumentano la funzionalità
mitocondriale e la biogenesi stessa dei mitocondri. ASP0367 oltre a migliorare
la funzionalità dei mitocondri, ottimizza il metabolismo energetico
complessivo, la performance muscolare
e la rigenerazione. Poiché la DMD è caratterizzata da difetti mitocondriali, da
un apporto energetico inadeguato e da fibrosi muscolare, l'impiego di ASP0367
può essere di beneficio terapeutico per tutti i pazienti DMD, indipendentemente
dalla mutazione. Lo studio di fase 1b sarà randomizzato, in doppio cieco, della
durata di dodici settimane (due settimane con dose bassa o placebo e dieci
settimane con dose alta o placebo) durante le quali verranno effettuate sei
visite. Al termine di questo periodo tutti i pazienti verranno trattati per due
settimane con dose bassa e per dieci settimane con dose alta durante le quali
verranno effettuate sei visite. I criteri di inclusione prevedono inoltre che i
pazienti siano in trattamento stabile con steroidi, con farmaci per il cuore,
abbiano almeno qualche difficoltà nel camminare velocemente e possano muovere
le braccia all'altezza delle spalle. Tra i criteri di esclusione, oltre a problemi
di salute legati a cuore, fegato, reni, patologie legate alla sfera cognitiva, partecipare
a uno studio clinico di exon skipping o terapia genica. A livello regolatorio
ASP0367 ha ricevuto dalla FDA la designazione di farmaco orfano. Marek ha inoltre
prospettato per il futuro una fase 2 e 3 dello studio.

Santhera
Pharmaceuticals (Shabir Hasham, Global Program Lead)

Puldysa
è il nuovo nome commerciale di idebenone per l’indicazione nella Duchenne
proposto dall’azienda svizzera Santhera Pharmaceuticals e precedentemente noto
alla comunità come Raxone. L’idebenone è una piccola molecola per uso orale,
prodotta dall’azienda, che mira a preservare la funzionalità respiratoria nei
pazienti Duchenne mediante la sua capacità di agire a livello dei mitocondri nel
processo di produzione di energia. L’idebenone è anche un potente
anti-ossidante e può pertanto ridurre lo stress ossidativo cellulare
caratteristico della DMD.

Shabir Hasham ha
prima parlato dello studio di fase 3 DELOS
i cui risultati sono stati pubblicati nel 2015 che ha coinvolto 64 pazienti
DMD, di età compresa tra i 10 e i 18 anni, deambulanti e non, che non stavano assumendo steroidi.
L’obiettivo dello studio era quello di valutare la sicurezza, la tollerabilità
e gli effetti relativi alla somministrazione di idebenone dopo 52 settimane di
trattamento sulla funzionalità polmonare. I risultati pubblicati hanno messo in
evidenza che il trattamento con idebenone riduce significativamente il declino
annuale della perdita della funzionalità respiratoria ritardando la
ventilazione meccanica non invasiva (NIV), riducendo il rischio di infezioni
polmonari e di ospedalizzazione dovuta a complicazioni respiratorie. Il
trattamento è risultato sicuro e ben tollerato. Shabir Hasham ha quindi parlato
dello studio SIDEROS di fase 3, randomizzato
in doppio cieco e controllato con placebo della durata di 18 mesi a tutt'oggi
in corso. Il reclutamento è stato da poco completato. Lo studio sta valutando
l’efficacia di idebenone nel rallentare il tasso di declino della funzionalità
respiratoria nei pazienti DMD che assumono
steroidi. I pazienti sono 254 di età maggiore o uguale a10 anni, deambulanti e non, in trattamento con steroidi, con un
declino della funzionalità respiratoria. È prevista un'analisi ad interim nell'ultimo trimestre del
2020 per capire se lo studio possa essere interrotto prima della fine
programmata per i convincenti risultati sui dati di efficacia e se i risultati
saranno positivi l'azienda farmaceutica intende presentare alla FDA una NDA
(New Drug Application); in Europa lo stesso tipo di richiesta all'EMA potrebbe
essere sottoposta tra circa un anno, intorno al secondo trimestre del 2021.

Cumberland
Pharmaceuticals (Larry Markham, Pediatric Cardiology Indiana
University School of Medicine)

Ifetroban
è un antagonista selettivo del recettore per il trombossano (TPr). Il legame di
ifetroban con il recettore è in grado di bloccare importanti segnali molecolari
che mediano i meccanismi di infiammazione e fibrosi nel cuore. Il profilo di
sicurezza di ifetroban è stato dimostrato in più di 30 studi clinici applicati
a patologie diverse e in più di 1300 individui tra pazienti e volontari sani.

Larry Markham
ha parlato dello studio clinico di fase
2, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con dose
multipla, per determinare la sicurezza, la farmacocinetica e l’efficacia di due
dosaggi di ifetroban somministrato per via orale in pazienti con distrofia
muscolare di Duchenne, deambulanti e non. Il reclutamento dei partecipanti al
trial non è ancora iniziato. Potranno prendere parte allo studio pazienti con
diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne a partire dai 7 anni di età, deambulanti
e non, e con evidenti danni al miocardio. I partecipanti devono avere una
funzionalità cardiaca che si è mantenuta stabile per i 12 mesi precedenti
all’inizio dello studio. Lo studio prevede il reclutamento di 48 pazienti. Di
questi, 24 pazienti con una cardiomiopatia in stadio precoce (LVEF superiore al
45%) e 24 pazienti in uno stadio più avanzato (LVEF tra 35% e 45%). Tutti i partecipanti
saranno assegnati in maniera casuale al gruppo che riceverà ifetroban ad alto o
basso dosaggio o il placebo, una volta al giorno per 12 mesi. Coloro i quali
avranno completato lo studio avranno la possibilità di entrare in uno studio di
estensione, in cui tutti riceveranno il trattamento. Dopo 6 e 12 mesi di
trattamento sarà valutata l’efficacia di ifetroban nel prevenire il declino
della LVEF e della funzionalità polmonare e nel migliorare la qualità della
vita dei pazienti. Verranno anche valutati i profili di sicurezza e
tollerabilità del trattamento, così come la sua stabilità e il metabolismo
all’interno del corpo. Lo studio si svolgerà in diversi siti negli Stati Uniti.
Lo studio clinico con ifetroban come potenziale trattamento delle problematiche
cardiache nei pazienti Duchenne è supportato da un programma di finanziamento
per un farmaco orfano (Orphan Product Grant program) assegnato dalla FDA a
settembre del 2019.

Epirium
Bio (Ransi
Somaratne, M.D, Chief Medical Officer)

EPM-01 è una (+)-epicatechina, un
flavonoide sintetico. Agisce mimando l’azione di un ormone umano (che viene
rilasciato dopo l'esercizio fisico) determinando un aumento della produzione di
nuovi mitocondri (biogenesi) nel cuore e nel muscolo stimolando,
contemporaneamente, la rigenerazione del tessuto muscolare. Uno studio pilota
in aperto è stato completato nel 2018 ed è stato parzialmente finanziato da
PPMD quando l'azienda farmaceutica si chiamava Cardero Therapeutics.

Ransi Somaratne
ha parlato dello studio clinico di fase
1, in aperto, a dose crescente, finalizzato a valutare la sicurezza,
l'efficacia e i potenziali biomarcatori della (+)-epicatechina in pazienti con distrofia muscolare di Becker (BMD).
Tutti i pazienti riceveranno EPM-01 orale per una durata totale di circa 52
settimane. Tre dosi di (+)-epicatechina saranno testate in periodi sequenziali
di 2 mesi con dosi giornaliere totali di 75, 150 e 225 mg/giorno. Le dosi
saranno aumentate ogni 2 mesi, se tollerate, per i primi 6 mesi dello studio. I
partecipanti continueranno quindi a ricevere il massimo dosaggio tollerato per
altri 6 mesi. I partecipanti devono avere un'età compresa tra16 e 60 anni.
Attualmente lo studio è in fase di reclutamento in un centro clinico negli
Stati Uniti (Washington University School of Medicine) dove a breve dovrebbe
iniziare lo stesso in altre due strutture in California.

Anche questa sessione si è
conclusa con le consuete domande e risposte (Q&A). Una delle domande,
rivolta a tutte le biotech presenti,
ha posto la questione dell'età di inclusione negli studi presentati (ragazzi in
una fase avanzata della patologia) e in particolare se le aziende presenti prevedono
nei loro programmi la possibilità di estendere i trial anche ai più giovani. Tutti
i relatori hanno risposto positivamente. Un'altra domanda, come in altre
sessioni, ha riguardato la futura combinazione di più terapie (con exon skipping,
terapia genica), tutti gli speaker sperano di potere mettere in atto questo
approccio fondamentale nel prossimo futuro. Infine è stato chiesto a Ransi Somaratne (Epirium Bio) se
in futuro la company potrebbe estendere lo studio sulla distrofia muscolare di
Becker a livello globale e il relatore si è mostrato decisamente favorevole e
fiducioso.

A
cura dell'Ufficio Scientifico di Parent
Project aps

Potete ascoltare la terza giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy relativa agli studi clinici qui descritti al seguente link.

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi agli studi citati e consultare le schede descrittive dei sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche sulla nostra brochure dei trial clinici.

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by Archiver

Designazione fast track per la terapia genica di Sarepta

In un comunicato stampa diffuso il 24 luglio, Sarepta Therapeutics ha annunciato di aver ricevuto dall'Agenzia statunitense per i medicinali (FDA) la designazione fast track per SRP-9001, la terapia genica con la micro-distrofina attualmente in valutazione nei pazienti Duchenne.La designazione fast track è un processo ideato per facilitare lo sviluppo e accelerare la revisione di farmaci per il trattamento di patologie gravi che affrontano un bisogno medico non soddisfatto. Grazie a questa designazione sarà quindi possibile velocizzare il percorso di sviluppo di SRP-9001 che, come sappiamo, è ora in valutazione in un trial di fase 2 in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo i cui risultati sono previsti per l'inizio del 2021.Un altro piccolo passo è stato dunque compiuto nel percorso di sviluppo di un farmaco di terapia genica e ci auguriamo tanti altri passi in questa direzione per poter arrivare presto all'approvazione di questa strategia innovativa per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne.

A cura dell'Ufficio scientifico di Parent Project aps

Potete leggere il comunicato stampa ufficiale diffuso da Sarepta al seguente link

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi allo studio e consultare la scheda descrittiva del trial al seguente link 

Per saperne di più sulla terapia genica scaricate la brochure “Un gene in missione speciale” disponibile qui 

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by Archiver

Notizie dalla Conferenza PPMD: seconda giornata

E' in corso di svolgimento fino a domani, 25 luglio, in forma virtuale la Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy, l'associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Di seguito il video di riepilogo della seconda giornata realizzato da Ilaria Zito dell'area Scienza di Parent Project aps.

https://www.youtube.com/watch?v=uQRYPUkv4nE&feature=youtu.be

A seguire, il report elaborato da Gloria Antonini dell'area Scienza.

Conferenza Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli aggiornamenti dalle company impegnate negli studi clinici che mirano al ripristino della distrofina

Report della seconda giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy (22-25 luglio 2020), l’associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Gli approcci descritti in questa sessione mirano a trattare il difetto alla base della DMD e hanno quindi l’obiettivo di ripristinare la produzione della distrofina nei muscoli dei pazienti. Si è parlato di exon skipping:  una strategia che mira a correggere una serie di mutazioni ristabilendo lo schema di lettura del gene della distrofina. L’exon skipping agisce sull’RNA messaggero, eliminando un esone grazie all’azione di corti frammenti di RNA chiamati oligonucleotidi antisenso (AON). La distrofina prodotta è più corta del normale ma funzionale. In questa sessione si è inoltre parlato della strategia che permette di impedire l’interruzione anticipata della lettura del gene della distrofina quando è presente una mutazione “non senso”, chiamata anche mutazione di stop. In particolare per quest'ultimo approccio l'azienda farmaceutica PTC Therapeutics ha spiegato e commentato i risultati raccolti nel registro STRIDE.

• PTC Therapeutics (Richard A. Able Jr. - DMD Therapeutic Area Lead, Global Medical Affairs)

Ataluren, noto con il nome commerciale di Translarna, è un farmaco per uso orale prodotto da PTC Therapeutics per il trattamento della DMD causata da mutazioni “non senso” (chiamate anche mutazioni di stop). Circa il 10-13% dei ragazzi colpiti da DMD ha un codone di stop prematuro nel gene della distrofina. Il farmaco è approvato per:

·         bambini ⩾ 2 anni (Europa, Islanda, Kazakhstan, Liechtenstein e Norvegia)

·         bambini ⩾ 5 anni (Brasile, Chile, Repubblica della Corea)

Richard Able ha parlato del registro STRIDE (Strategic Targeting of Registries and International Database of Excellence): uno studio post-approvazione multicentrico e osservazionale dei pazienti che hanno ricevuto Translarna, con l'obiettivo di fornire informazioni sulla sicurezza e l’efficacia di ataluren come terapia a lungo termine. Lo studio si è basato sull’inclusione di dati clinici raccolti durante le normali visite di routine dei pazienti in trattamento e che abbiano espresso il loro consenso alla raccolta. I pazienti reclutati sono stati seguiti per 5 anni. Lo studio è iniziato a marzo del 2015 ed è terminato il 9 luglio scorso reclutando 213 ragazzi appartenenti a 11 Paesi. I dati di sicurezza raccolti sono stati molto buoni, i pazienti hanno manifestano effetti collaterali lievi e nella maggior parte dei casi non correlati all'assunzione di ataluren. Inoltrei dati di efficacia, raccolti su 181 pazienti, hanno dimostrato un beneficio clinico a lungo termine di ataluren: il farmaco rallenta la progressione della patologia, mostrando una conservazione della deambulazione sino a 5 anni in più  rispetto alla storia naturale.  I dati di efficacia sono stati infatti messi in relazione con quelli provenienti da un gruppo di pazienti di confronto dello studio di storia naturale della DMD condotto dal Cooperative International Neuromuscular Research Group (CINRG). Il dottor Able ha sottolineato un aspetto fondamentale, forse il più importante per questa patologia, quello di avere la possibilità di rallentarne la progressione e dai risultati del registro STRIDE si evince che ataluren è in grado di farlo. I risultati provenienti dall’analisi dello studio STRIDE mostrano che i ragazzi con DMD trattati con ataluren hanno potuto conservare la capacità di camminare autonomamente per 3,5 anni in più rispetto ad una corrispondente popolazione di pazienti che non hanno ricevuto il farmaco. L'analisi dei dati del registro STRIDE ha anche mostrato, nei pazienti trattati con ataluren, una tendenza a un più lento peggioramento della funzionalità polmonare.

• Daiichi-Sankyo (Niwata Yuichiro - Global Team Leader DS 5141 Exon Skipping Program)

Niwata Yuichiro ha presentato la molecola sperimentale DS-5141b per il trattamento dei pazienti DMD con una delezione nel gene della distrofina potenzialmente trattabile con lo skipping dell’esone 45. La molecola DS-5141b è un particolare oligonucleotide antisenso con maggiori capacità di penetrazione nella cellula (rispetto ai PMO) costruito con un frammento di DNA (ESE - exonic splicing enhancer) posto all'interno della sequenza dell'oligonucleotide che migliora moltissimo l'efficacia dello skipping. Dopo i risultati positivi in preclinica, l'azienda ha iniziato in Giappone uno studio di fase I/II per valutare la sicurezza, la tollerabilità, l'efficacia e il profilo farmacocinetico di DS-5141b. Hanno partecipato 7 bambini tra i 5 e i 10 anni di età, deambulanti, non in trattamento con steroidi, divisi in due gruppi con dosi differenti. In un solo paziente è stata evidenziata la presenza di distrofina e in tutti è stato verificato l'exon skipping. La ragione risiede probabilmente, ha detto il dottor Niwata, nel periodo troppo breve di esposizione alla dose (12 settimane), in futuro prevedono quindi di aumentare a 48 settimane, di iniziare lo studio anche in altri Paesi e possibilmente anche di allargare lo spettro ad altri tipi di exon skipping.

• Sarepta Therapeutics (Olga Mitelman - Head of US Medical Affairs)

Olga Mitelman ha presentato il ricco e diversificato programma di exon skipping di Sarepta. L'azienda ha infatti 14 programmi di sviluppo clinico (con diversi oligonucleotidi PMO* e PPMO**):

Eteplirsen (EXONDYS 51): è un oligonucleotide antisenso (AON) di mutazione specifico tipo morfolino fosforodiamidato (PMO) per il trattamento dei pazienti DMD con una delezione nel gene della distrofina potenzialmente trattabile con lo skipping dell’esone 51. A settembre del 2016 la FDA ha concesso a Sarepta Therapeutics l’approvazione accelerata per eteplirsen, consentendo ai pazienti DMD statunitensi con mutazione trattabile con lo skipping dell’esone 51 di avere accesso al trattamento. La dottoressa Miltelman ha parlato dello studio MIS51ON di fase 3 con eteplirsen, ad alto dosaggio con 152 pazienti tra i 7 e i 13 anni, deambulanti, in trattamento stabile con steroidi. Lo studio selezionerà una tra le due dosi elevate considerate e la confronterà con quella di eteplirsen a 30mg/kg.

Golodirsen (VYONDYS 53): anch'esso un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO). La molecola è stata sviluppata per indurre lo skipping dell’esone 53 del gene della distrofina. A dicembre 2019 la FDA ha concesso all'azienda farmaceutica l’approvazione accelerata per golodirsen, consentendo ai pazienti DMD statunitensi con mutazione trattabile con lo skipping dell’esone 53 di avere accesso al trattamento. La dottoressa Miltelman  ha parlato dello studio ESSENCE  di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata di 96 settimane finalizzato a valutare l’efficacia e la sicurezza di golodirsen e casimersen, la molecola per lo skipping dell’esone 45. Lo studio coinvolge 222 pazienti DMD tra i 7 e i 13 anni deambulanti, in trattamento stabile con steroidi da almeno 6 mesi, con funzionalità cardiaca e polmonare stabile e con una delezione nel gene della distrofina trattabile attraverso lo skipping dell’esone 53 (111 pazienti) o dell’esone 45 (111 pazienti). Lo studio ESSENCE è ancora in reclutamento fuori dagli Stati Uniti.

Casimersen: precedentemente noto come SRP-4045 è un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO) progettato per indurre lo skipping dell’esone 45 del gene della distrofina. A giugno di quest'anno l'azienda ha finalizzato la sottomissione alla FDA della richiesta per un nuovo farmaco (NDA- New Drug Application) ai fini di una approvazione accelerata per questa molecola. Se la NDA per casimersen sarà accettata, lo studio ESSENCE completato potrà servire come studio di conferma post-marketing.

La dottoressa Mitelman oltre a ESSENCE ha ricordato lo studio 4045-101. Si tratta di uno studio clinico di fase 1/2, randomizzato e controllato con placebo, per valutare la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di 4 diversi dosaggi di casimersen. Hanno partecipato allo studio 12 pazienti di età compresa tra i 7 e i 21 anni, non deambulanti, in trattamento stabile con steroidi da almeno 6 mesi. Lo studio si è svolto negli Stati Uniti, è terminato e non sono al momento disponibili risultati.

Infine si è parlato di SRP-5051: un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO), a cui è stato aggiunto un peptide di penetrazione cellulare, per indurre lo skipping dell’esone 51 del gene della distrofina. La molecola risultante, definita PPMO, è stata sviluppata dalla biotech con l’obiettivo di migliorare l’efficienza di exon skipping attraverso una maggiore capacità di penetrazione nei tessuti, inoltre con questo tipo di molecola il numero di infusioni viene drasticamente ridotto passando da una a settimana a una al mese. Questa strategia è ideata per il trattamento di quei pazienti DMD con una delezione nel gene della distrofina potenzialmente trattabile con lo skipping dell’esone 51.  Lo studio clinico di fase 2 MOMENTUM, coinvolge pazienti tra i 4-21 anni di età; la scorsa settimana ha ricevuto la designazione Fast Track, un processo ideato per facilitare lo sviluppo e accelerare la revisione di farmaci per il trattamento di patologie gravi che affrontino un bisogno medico non soddisfatto. I vantaggi di una designazione Fast Track includono l’opportunità di avere interazioni più frequenti con la FDA durante tutti gli aspetti di sviluppo, la sottomissione di una New Drug Application (NDA) con modalità progressiva e l’eleggibilità per una approvazione accelerata.

* PMO (phosphorodiamidate Morpholino oligomer): è un tipo di oligomero (breve frammento di acido nucleico) usato in biologia molecolare per modificare l'espressione genica. I PMO sono quindi strutture chimiche sintetiche concepite in base alla struttura naturale dell’RNA. Hanno le stesse basi di acido nucleico che si trovano nell’RNA ma esse sono legate ad anelli esagonali di morfolino invece che ad anelli pentagonali di ribosio. Inoltre, gli anelli di morfolino sono legati gli uni agli altri con legame fosforodiamidato invece che fosfodiestere come nel caso del RNA.

* * PPMO (peptide phosphorodiamidate Morpholino oligomer): è un tipo di oligomero di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO) a cui è stato aggiunto un peptide per potenziare il trasferimento intracellulare.

• NS Pharma (Leslie Magnus)

Anche la molecola di NS Pharma, viltolarsen, è un oligonucleotide antisenso (AON) di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO), sviluppata per indurre lo skipping dell’esone 53 del gene della distrofina. Viltolarsen ha ricevuto la designazione di Fast Track (2016), di farmaco orfano (2017) e di Patologia Pediatrica Rara (2019) negli Stati Uniti. A marzo di quest'anno, il Ministero della Salute, del Lavoro e delle Politiche Sociali (MHLW) giapponese ha approvato con il nome commerciale VILTEPSO®, sotto forma di infusione intravenosa da 250 mg, viltolarsen (precedentemente noto come NS-065/NCNP01). La dottoressa Leslie Magnus ha parlato dello studio clinico di fase 1/2 in aperto che si è svolto in Giappone e finalizzato a identificare il dosaggio ottimale di viltolarsen. In questo studio sono stati reclutati 16 bambini deambulanti di età compresa tra i 5 e i 12 anni. I partecipanti sono stati suddivisi nel gruppo che ha ricevuto una somministrazione settimanale di 40 mg/kg (8 bambini) e in quello (8 bambini) che ha ricevuto il dosaggio più elevato di 80 mg/kg, per un periodo complessivo pari a 25 settimane. I dati analizzati hanno mostrato un parziale ripristino della produzione di distrofina fino a circa il 6.0% nei pazienti trattati con il dosaggio più elevato. Si è poi parlato dello studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di viltolarsen in pazienti DMD deambulanti di età compresa tra i 4 e i 7 anni in trattamento stabile con steroidi da almeno 3 mesi. Saranno inclusi nello studio circa 74 pazienti, i partecipanti saranno assegnati al gruppo che riceverà viltolarsen 80mg/kg o il placebo in rapporto 1:1 attraverso somministrazioni intravenose settimanali per un periodo complessivo di 48 settimane. In Italia è in fase di reclutamento anche in Italia presso il Policlinico Gemelli di Roma.

La sessione del 23 luglio si è conclusa con le consuete domande e risposte (Q&A). Le domande arrivate sono state soprattutto per le aziende impegnate nelle strategie di exon skipping e, nello specifico sui loro piani futuri. Le tre aziende farmaceutiche hanno riferito che si concentreranno anche su altre molecole: per l'exon skipping degli esoni 44, 50, 51 e 53 (Daiichi-Sankyo); 52, 44 e 50 (Sarepta Therapeutics) e 44 (NS Pharma). Un'ultima domanda è stata posta a tutte le biotech presenti sui loro programmi per le donne DMD, tutti i relatori presenti hanno affermato di non dimenticare questo gruppo di pazienti definito "extra rare group" per il quale si impegneranno al fine di poterlo inserire nei loro futuri studi.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete ascoltare la seconda giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy al seguente link

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi agli studi citati e consultare le schede descrittive dei sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche.

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by Archiver

Notizie dalla Conferenza PPMD: prima giornata

Si sta svolgendo in forma virtuale, dal 22 al 25 luglio, la Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy, l'associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Il programma è molto ricco e comprende sia sessioni dedicate agli aggiornamenti scientifici, sia momenti dedicati all'incontro e alla socialità.

La conferenza annuale virtuale PPMD ​​2020 includerà approfondimenti su:

• Terapia genica
• Studi clinici attuali
• Temi legati alla qualità della vita
• Problematiche cardiache nella DMD
• Informazioni sulla salute delle donne portatrici
• Discussioni sulla ricerca preclinica
• Sessioni dedicate alle famiglie che hanno ricevuto da poco una diagnosi
• Sessioni dedicate per ragazzi e adulti che vivono con la Duchenne
• Una sessione di poster online
• Attività sociali per mamme, papà, nonni, fratelli e, naturalmente, adolescenti e adulti con la Duchenne e la Becker

Da oggi e nei prossimi giorni il nostro staff condividerà alcuni materiali di riepilogo sulle tematiche scientifiche affrontate nella Conferenza.

Iniziamo con un video realizzato da Ilaria Zito dell'area Scienza di Parent Project, che riporterà alcuni degli interventi della prima giornata dell'evento.

Di seguito condividiamo il report elaborato da Gloria Antonini dell'area Scienza.

Conferenza Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD) 2020: gli aggiornamenti dalle company impegnate negli studi clinici per combattere l'infiammazione

Report della prima giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy (22-25 luglio 2020), l’associazione statunitense di pazienti e genitori di figli con DMD/BMD.

Il danneggiamento del tessuto muscolare è associato a una risposta del sistema immunitario che, riconoscendo i “detriti” delle cellule muscolari come corpo estraneo, scatena un vero e proprio attacco innescando un processo infiammatorio che cronicizza nel tempo.

I cortisonici attualmente impiegati nei pazienti DMD riducono l’infiammazione intervenendo nei complessi meccanismi molecolari responsabili dell’attivazione di questo processo ma attivano, allo stesso tempo, anche una serie di altri meccanismi responsabili degli effetti collaterali associati all’impiego di questi farmaci. Le molecole in studio in questo ambito mirano quindi a ottimizzare la selettività dell’intervento ottenendo un anti-infiammatorio più efficace e con minori effetti collaterali rispetto ai cortisonici attualmente in uso.

Eric Hoffman, Professore di Scienze Farmaceutiche  alla Binghamton University – SUNY e CEO di ReveraGen BioPharma, ha presentato i risultati degli studi VBP-15-002/003/LTE con vamorolone. Vamorolone, precedentemente noto come VBP15, è il frutto di uno studio che ha puntato a eliminare gli effetti collaterali legati all’assunzione del cortisone, mantenendone o migliorandone l’efficacia. Dei 48 ragazzi con DMD inclusi in questi studi, 41 hanno concluso i due anni e mezzo di trattamento e nessuno di loro ha manifestato un evento avverso grave e tutti hanno avuto una crescita normale. I risultati evidenziano un aumento in tutti i parametri dei test funzionali a tempo (tempo impiegato per alzarsi da terra, test del cammino di sei minuti, test dei 4 scalini, test dei 10 metri).

Eric Hoffman ha spiegato come vamorolone sia in grado di spostare l'equilibrio di efficacia e sicurezza degli antinfiammatori steroidei: migliorando la forza e la mobilità, prolungando la funzionalità degli arti superiori e la deambulazione, ritardando l'uso del respiratore e la comparsa della scoliosi. Allo stesso tempo vamorolone riduce l'aumento di peso, il ritardo nella crescita, l'aspetto cushingoide, la soppressione del sistema immunitario e i cambiamenti dell'umore.

Il secondo intervento aveva come protagonista un'altra molecola sperimentale a uso orale, Edasalonexent, precedentemente nota come CAT-100, sviluppata dall'azienda farmaceutica statunitense Catabasis Pharmaceuticals.Questa molecola è derivata dalla fusione di due componenti: l’acido salicilico e un acido grasso di tipo omega 3, entrambi con attività antinfiammatoria. Edasalonexent inibisce la forma attiva di NF-kB, una proteina chiave del processo infiammatorio che agisce promuovendo la degenerazione muscolare, l’infiammazione e la fibrosi e contrastando la capacità rigenerativa del muscolo. Joanne M. Donovan, Chief Medical Officer di Catabasis, ha parlato dei principali risultati degli studi PolarisDMD di fase 3 e dell' estensione in aperto GalaxyDMD. Il trial PolarisDMD ha reclutato 131 ragazzi, di età compresa tra 4 e i 7 anni, con qualsiasi tipo di mutazione, che non avevano assunto steroidi per i precedenti 6 mesi. Dopo aver completato il trial PolarisDMD, tutti i ragazzi e i loro fratelli idonei hanno avuto la possibilità di ricevere edasalonexent nello studio di estensione in aperto GalaxyDMD. La dottoressa Donovan ha sottolineato che i ragazzi trattati con edasalonexent, oltre a tollerare bene il farmaco (la maggior parte degli eventi avversi è stata di natura lieve e l’evento avverso più comune correlato al trattamento è stata la diarrea, lieve e transitoria), hanno avuto un aumento coerente con le curve di crescita dei bambini non affetti. I risultati evidenziano un netto aumento dell’endpoint di efficacia primario che in questo studio è il cambiamento del punteggio del North Star Ambulatory Assessment (NSSA). Oltre alle valutazioni della funzionalità muscolare (il tempo per alzarsi da terra, salire 4 gradini e i 10 metri di camminata/corsa), l’azienda sta valutando anche la salute cardiaca e delle ossa. L'azienda farmaceutica ha inoltre in programma un studio di fase II sui ragazzi non deambulanti. Joanne Donovan ha concluso sottolineando che in futuro i trattamenti più promettenti saranno quelli che prevedono una combinazione di molecole (per esempio con la terapia genica o con le molecole anti-senso utilizzate nell'exon-skipping) e che infatti i pazienti in trattamento con dose stabile di eteplirsen (EXONDYS 51) sono da sempre stati essere eleggibili nei loro studi. Si è infine resa disponibile a rispondere a qualsiasi domanda fornendo l'indirizzo e-mail advocacy@catabasis.com.

Come sottolineato da Ilaria Zito dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps, non ci soffermeremo a lungo sull'intervento di Brian Pfister di PTC Therapeutics poiché il talk verteva su Emflaza, equivalente del nostro deflazacort, un corticosteroide. Emflaza, originariamente sviluppato da Marathon Pharmaceuticals e successivamente acquisito da PTC Therapeutics, è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della DMD ed è una terapia per il trattamento della DMD in pazienti di età pari o superiore a 2 anni, indipendentemente dalla mutazione genetica che causa la patologia.

L'ultimo intervento di questa sessione sugli studi clinici per ridurre l'infiammazione è stato di Gil Price, Consulant Medical Director della biotech australiana Antisense Therapeutics. Il dottor Price ha parlato della loro molecola sperimentale per la DMD: ATL1102. Essa agisce come inibitore dell’espressione di una proteina denominata CD49d che si trova sulla superficie di alcune cellule del sistema immunitario (le cellule T CD49d+). A seguito dell'evidenza che alcuni pazienti con DMD con una progressione più rapida della patologia mostravano un numero maggiore di cellule T con alti livelli di CD49d si è pensato di inibire l’espressione di CD49d. La terapia antisenso con ATL1102 potrebbe quindi rallentare la progressione e la severità della patologia osservate nei pazienti che esprimono alti livelli della proteina. Gil Price ha parlato del trial clinico di fase 2 in aperto condotto attualmente in un unico centro clinico in Australia, con l’obiettivo di valutare la sicurezza e tollerabilità del farmaco. Lo studio ha reclutato 9 pazienti non deambulanti di età compresa tra i 10 e i 18 anni. I ragazzi sono stati sottoposti a somministrazioni settimanali a basse dosi per 6 mesi. Il farmaco è risultato sicuro e ben tollerato e non sono stati segnalati eventi avversi gravi. I risultati sono al momento incoraggianti: le cellule T sono diminuite e la performance degli arti superiori (PUL, Upper Limb Performance) ha fornito valori aumentati o stazionari in 7 dei ragazzi testati e altri due test per valutare la forza di presa (MyoGrip e MyoPinch) hanno dato risultati migliorativi nella maggior parte dei pazienti, rispetto a un gruppo di pazienti Duchenne con caratteristiche simili non trattati, provenienti da un altro studio. L’azienda ha in programma di avviare in Europa un trial di fase 2b, controllato con placebo, il cui disegno è stato discusso negli ultimi mesi con tre enti regolatori in Europa.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete ascoltare la prima giornata della Conferenza di Parent Project Muscular Dystrophy al seguente link.

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi agli studi citati e consultare le schede descrittive dei sul nostro nuovo portale dedicato alle strategie terapeutiche.

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