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Ripristinare la distrofina: dall’editing genomico all’exon skipping. Se ne è parlato oggi alla Conferenza PPMD.

L’ultima giornata della Conferenza si è aperta con la sessione dedicata a CRISPR, la celebre tecnica di editing che sta cambiando il panorama della manipolazione genetica. Melissa Spencer, della David Geffen School of Medicine in California, ha presentato i suoi studi di base con CRISPR che vertono sullo sviluppo di una piattaforma per la correzione della distrofina con l’eliminazione degli esoni dal 45 al 55. Questo permetterebbe di produrre una forma più corta ma funzionale di distrofina, in modo analogo all’exon skipping, mimando una forma di distrofina nota per essere responsabile di una variabile dal decorso clinico lieve nei pazienti Becker. Inoltre, questa strategia potrebbe essere applicata al 50% della popolazione Duchenne. Spencer ha illustrato anche i suoi studi per l’utilizzo di vettori non virali – come ad esempio le nanoparticelle - per il rilascio del sistema CRISPR nelle cellule. Queste linee di ricerca sono state recentemente finanziate da PPMD nell’ambito della Gene Therapy Initiative (https://www.parentproject.it/crispr-per-la-duchenne-le-novita-da-oltreoceano/) “Questa tecnica è ancora in fase preclinica, il cammino verso l’applicazione clinica è ancora lungo e incerto”, ha tenuto a precisare la ricercatrice.
Le sessione è proseguita con una relazione di Charles Gersbach, pioniere degli studi di CRISPR per la Duchenne, che ha illustrato i quattro punti chiave da risolvere in laboratorio prima di poter portare l’editing genomico in sviluppo clinico: la risposta immunitaria del paziente, la durata della terapia nel tempo, riuscire a raggiungere le cellule satelliti (le staminali del tessuto muscolare) e il ripristino della forma intera di distrofina.

Anche in questa giornata si è tornati a parlare di terapia genica, che rappresenta ormai un baluardo per le malattie genetiche, sottolineando che una delle grandi sfide da affrontare in questo ambito è la possibile risposta immunitaria che il vettore virale può scatenare nell’organismo del paziente. Tematica che tra l’altro tocca anche la strategia di editing genomico. L’intera comunità scientifica si sta impegnando nello studiare nuove soluzioni.

Una sessione è stata poi dedicata alla strategia di exon skipping, gli aggiornamenti sui diversi studi clinici sono stati illustrati da Sarepta Therapeutics, Wave Lifescience, NS Pharma. L’unica novità è stata presentata da Wave, la quale dopo aver illustrato l’intero programma di sviluppo clinico di suvodirsen – oligonucleotide stereopuro per lo skipping dell’esone 51 - ha annunciato l’avvio del trial di fase 2/3, denominato DYSTANCE51. Lo studio si svolgerà negli Stati Uniti, Canada, Giappone, Australia ed Europa (con la probabile partecipazione anche dell’Italia che è già coinvolta nel trial di fase 1). Lo studio clinico è stato progettato in collaborazione con la comunità Duchenne.

Francesca Ceradini, Parent Project aps

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Terapia genica per la Duchenne: gli ultimi aggiornamenti illustrati oggi alla Conferenza PPMD

Anche quest’anno lo staff di Parent Project è presente all’annuale conferenza internazionale organizzata da Parent Project Muscular Dystrophy, in corso ad Orlando in Florida

La giornata di oggi si è aperta con un’interessante sessione sulla terapia genica, strategia utilizzata in 3 diversi Trial Clinici e per la quale i pazienti nutrono enormi aspettative ma, allo stesso tempo tempo, chiedono maggiori informazioni e materiali educativi.

Le principali aziende farmaceutiche, impegnate nella sperimentazione tramite questa strategia, hanno presentato i risultati dei trial in corso.

L’azienda Solid Biosciences ha ripercorso il cammino percorso fino ad ora con la terapia genica SGT001 a base di microdistrofina. Come già riportato da Parent Project alcuni mesi fa, il basso dosaggio non ha mostrato benefici. Ciò ha portato l'azienda - come indicato dal protocollo sperimentale - ad avviare, a marzo 2019, la somministrazione ad alto dosaggio nel primo paziente. I dati saranno analizzati nella seconda metà del 2019

Successivamente, Pfizer ha  presentato i risultati preliminari del trial clinico di fase 1 in corso con minidistrofina. Ad oggi sono stati trattati sei pazienti di cui 2 hanno superato 1 anno di follow up. L'evento avverso più comune osservato è nausea e vomito, effetto collaterale che viene comunque superato nel giro di pochi giorni. Un paziente ha invece avuto un evento avverso grave, che ha causato un danno renale, dovuto alla risposta immunitaria (rischio noto nell'ambito della terapia genica). I dati riguardanti la produzione di minidistrofina sono comunque incoraggianti e l’azienda sta pianificando un trial di fase 3 globale, di tipo randomizzato con placebo, per la metà del 2020. Non è stato comunicato quali Paesi potrebbero essere coinvolti.

Infine, Sarepta ha presentato i dati sul trial di fase 1/2 con microdistrofina, trial al momento in fase più avanzata sul fronte della Duchenne. Come già noto i dati preliminari sui primi 4 bambini Duchenne trattati sono molto promettenti: evidenziano la produzione di oltre il 70% di microdistrofina dopo 3 mesi di trattamento in 4 bambini. Attualmente sono stati trattati altri 12 pazienti, l'ultimo proprio oggi, mentre altri 12 sono nel braccio placebo per cui riceveranno il trattamento nel corso del prossimo anno. L’azienda sta pianificando un nuovo trial globale che prevede l’inclusione anche di pazienti non deambulanti.

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L’EMA valida la Richiesta di Autorizzazione alla Commercializzazione di Santhera per Puldysa® nella distrofia muscolare di Duchenne

Pratteln, Svizzera, 25 giugno 2019 – Santhera Pharmaceuticals (SIX: SANN) annuncia che l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha validato la sua richiesta di autorizzazione alla commercializzazione (MAA) per Puldysa^® (idebenone) per il trattamento della disfunzione respiratoria nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) che non stanno assumendo glucocorticoidi. La validazione conferma che la sottomissione, che è stata presentata come autorizzazione all’Immissione in Commercio Condizionata (CMA), è completa e che è iniziato il processo di revisione  da parte del Comitato per i Prodotti Medicinali per l’Uso nell’Uomo (CHMP) dell’EMA. Santhera prevede un’opinione da parte del CHMP intorno alla metà del 2020.

“L’avvio della revisione del CHMP della nostra richiesta è un importante traguardo per i pazienti DMD che attualmente non hanno alternative di trattamento per preservare la funzionalità respiratoria.  Siamo impazienti di lavorare a stretto contatto con i referenti e il CHMP durante il processo di revisione per rendere Puldysa disponibile ai pazienti il prima possibile” ha detto Kristina Sjöblom Nygren, MD, Chief Medical Officer e Responsabile dello Sviluppo presso Santhera.

La revisione della MAA segue la procedura centralizzata. Se sarà approvato da EMA, Puldysa riceverà l’autorizzazione alla commercializzazione in tutti gli Stati membri dell’Unione Europea così come in Norvegia, nel Liechtenstein e in Islanda.

L’EMA ha concesso la designazione di farmaco orfano per l’idebenone nella DMD.

A cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete leggere il comunicato stampa originale diffuso da Santhera Pharmaceuticals.

Per ulteriori informazioni sullo studio clinico con idebenone potete consultare la Brochure dei Trial Clinici di Parent Project.

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L’Agenzia Regolatoria per i medicinali e i prodotti per la salute (MHRA) britannica rinnova il parere scientifico per lo Schema di Accesso Precoce ai Medicinali (Early Access to Medicines Scheme – EAMS) per idebenone di Santhera nella Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD)

Pratteln, Svizzera, 24 giugno 2019 - Santhera Pharmaceuticals (SIX: SANN) annuncia che l'Agenzia Regolatoria per i Medicinali e i Prodotti per la Salute (MHRA) britannica ha rinnovato per un ulteriore anno il parere scientifico per lo Schema di Accesso Precoce ai Medicinali (EAMS) per l'idebenone per i pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) con un declino della funzionalità respiratoria e che non assumono glucocorticoidi. Con il rinnovo, l’MHRA ha nuovamente confermato il suo parere scientifico positivo per idebenone nello schema EAMS, mentre una corrispondente richiesta di autorizzazione alla commercializzazione (MAA) è stata recentemente presentata in Europa.

Durante la richiesta di rinnovo dell’EAMS, Santhera ha presentato nuovi dati sull'efficacia (compresi i risultati dello studio a lungo termine SYROS) che supportano il potenziale per un mantenimento clinicamente rilevante della funzione respiratoria durante il trattamento con idebenone fino a 6 anni in un contesto di vita reale. Rinnovando l'EAMS¹, l'MHRA ha consentito l'accesso all'idebenone ai pazienti DMD che hanno necessità più elevate. Di recente, Santhera ha presentato una richiesta di Autorizzazione all'Immissione in Commercio Condizionata (CMA) all'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) per idebenone (con il marchio commerciale Puldysa®) per il trattamento del declino della funzionalità respiratoria nella DMD.

"Siamo felici del rinnovo dell’EAMS per idebenone in quanto fornisce un'opzione terapeutica ai pazienti DMD del Regno Unito in declino respiratorio che non hanno alternative di trattamento", ha detto Kristina Sjöblom Nygren, MD, Chief Medical Officer e Responsabile dello Sviluppo di Santhera. "Il mese scorso abbiamo presentato una MAA europea per idebenone nella DMD. In questo contesto, il rinnovo dell'MHRA non arriva soltanto come un continuo riconoscimento del bilancio positivo rischio-beneficio dell'idebenone in questa popolazione di pazienti, ma aiuta anche a coprire il periodo fino all’approvazione del farmaco”.

L’idebenone è disponibile nel Regno Unito attraverso l’EAMS da giugno del 2017. Attualmente, 67 pazienti DMD stanno beneficiando dell'accesso a idebenone tramite l’EAMS presso diversi centri specializzati nella DMD nel Regno Unito.

In base all’EAMS, come mostrato nella relazione di valutazione² pubblica, idebenone è indicato come trattamento per rallentare il declino della funzione respiratoria in pazienti DMD dall'età di 10 anni che attualmente non stanno assumendo glucocorticoidi. I pazienti dovranno soddisfare i criteri clinici per entrare nell’EAMS, compresa la dimostrazione del declino attivo della funzione respiratoria prima dell'inizio del trattamento. Idebenone può essere offerto a pazienti precedentemente trattati con glucocorticoidi o in pazienti nei quali il trattamento con glucocorticoidi non è tollerato o è considerato non consigliabile.

¹ Annex to the Public Assessment report (2nd renewal, 2019).

² Public assessment report. Disponibile al link:

A cura dell’Ufficio Scientifico Parent Project aps

Potete leggere il comunicato stampa originale diffuso da Santhera al seguente link

Per ulteriori informazioni sullo studio clinico con idebenone potete consultare la Brochure dei Trial Clinici di Parent Project aps.

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CRISPR per la Duchenne: le novità da oltreoceano

Continuano gli investimenti sulla tecnica più innovativa di “taglia e cuci genetico”, l’editing genomico con CRISPR. Si tratta di un finanziamento da PPMD a ricercatori californiani e di una collaborazione tra tre biotech statunitensi

I ricercatori dell'Università della California di Los Angeles (UCLA) hanno ricevuto un finanziamento di 175.000 dollari dal Parent Project statunitense (PPMD) per far sì che la tecnica di editing genomico CRISPR/Cas9 sia più sicura ed efficace possibile al fine di poterla sperimentare come strategia terapeutica per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Secondo i ricercatori, la loro piattaforma di CRISPR/Cas9 potrebbe essere applicata a quasi la metà dei pazienti perché, rimuovendo gli esoni dal 45 al 55, copre la regione del gene della distrofina in cui si trova la maggior parte delle mutazioni che causano la DMD. Il finanziamento è stato assegnato a Melissa Spencer, della David Geffen School of Medicine, e a April Pyle, del Center for Duchenne Muscular Dystrophy dell'Università della California di Los Angeles (UCLA). I finanziamenti provengono dalle organizzazioni Hope for Gus e PPMD, quest'ultima nell’ambito della sua Gene Therapy Initiative. Dal suo lancio nel 2017, la Gene Therapy Initiative ha finanziato, con oltre 3 milioni di dollari, la ricerca per la terapia genica e approcci correlati, tra cui gli studi su CRISPR/Cas9, Dup2 e GALGT2. La ricerca precedente condotta da Courtney Young, studentessa nel laboratorio di Melissa Spencer, ha condotto alla progettazione di una piattaforma CRISPR/Cas9 in grado di eliminare gli esoni dal 45 al 55, producendo una forma più corta ma funzionale di distrofina, in modo analogo all’exon skipping. È importante sottolineare che questa piattaforma si è dimostrata efficace nel ripristinare la funzionalità della distrofina nei topi mdx, il modello animale per studiare la DMD. I ricercatori stanno lavorando su diversi punti al fine di migliorare la tecnica: progettando RNA guida più efficienti e testando strategie per migliorare la stabilità e l’accuratezza di Cas9, al fine di ridurre i tagli fuori bersaglio nel DNA (i cosiddetti effetti off-target).

Un’altra novità proviene dall’azienda Vertex Pharmaceuticals Incorporated che punta sempre di più all’editing genomico. Vertex ha ampliato la sua collaborazione con CRISPR Therapeutics e acquisito Exonics Therapeutics al fine di sviluppare nuove strategie per la distrofia muscolare Duchenne e per la distrofia miotonica di tipo 1 (DM1). "Attraverso l'estesa collaborazione con CRISPR Therapeutics e l'acquisizione di Exonics, stiamo riunendo proprietà intellettuale, tecnologie e competenze scientifiche necessarie per stabilire una piattaforma di editing genomico per la DMD e la DM1. Questi accordi sono altamente allineati con la nostra strategia di investire nell'innovazione scientifica per creare farmaci trasformativi per pazienti con gravi patologie ", ha affermato Jeffrey Leiden, Presidente e Amministratore delegato della Vertex. "DMD e DM1 sono malattie muscolari devastanti senza terapie curative disponibili", ha detto Eric Olson, fondatore e Chief Science Advisor della Exonics, professore e presidente del Dipartimento di Biologia Molecolare presso l'UT Southwestern Medical Center. Ricordiamo che lo scorso anno la Exonics Therapeutics, con un importante studio guidato da Olson e pubblicato su Science, ha ottenuto risultati promettenti riguardo la produzione di distrofina mediante l’utilizzo di CRISPR in cani con una mutazione naturale che comporta la delezione dell’esone 50. "La comunità Duchenne ha bisogno di nuovi approcci per trattare e curare questa patologia devastante e la tecnologia di Exonics ha le potenzialità per migliorare la vita dei pazienti Duchenne", ha dichiarato Debra Miller, CEO e fondatore di Cure Duchenne che ha fornito i primi finanziamenti a Exonics.

A cura dell’Ufficio Scientifico Parent Project aps

Potete leggere le news originali ai seguenti link CRISPR PPMD e https://investors.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-expands-new-disease-areas-and-enhances-gene-editing

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