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La FDA concede l'approvazione accelerata per VILTEPSO (Viltolarsen)

Il 12 agosto scorso la FDA ha concesso l'approvazione accelerata per VILTEPSO™ (viltolarsen, precedentemente noto come NS-065/NCNP01), un oligonucleotide antisenso (AON) che induce lo skipping dell’esone 53 del gene della distrofina

Gli studi su questa molecola condotti in Giappone sono stati finanziati da Nippon Shinyaku mentre quelli statunitensi e canadesi da NS Pharma. Viltolarsen aveva già ricevuto la designazione di Fast Track (2016), di farmaco orfano (2017) e di Patologia Pediatrica Rara (2019) negli Stati Uniti. Inoltre, a marzo di quest'anno, il Ministero della Salute, del Lavoro e delle Politiche Sociali (MHLW) giapponese aveva approvato viltolarsen, con il nome commerciale VILTEPSO^®, sotto forma di infusione intravenosa da 250 mg. 

L'approvazione accelerata negli Stati Uniti ha incluso i risultati degli studi di fase 2 in pazienti di età compresa tra i 4 e i 10 anni condotti in Nord America (studio 1, N=16) e quelli dello studio multicentrico in aperto su ragazzi tra i  5 e i 18 anni di età condotto in Giappone (studio 2, N=16). Nello studio 1, il 100% dei pazienti che hanno ricevuto la dose di 80 mg/kg/settimana ha mostrato un aumento dei livelli di distrofina dopo il trattamento con VILTEPSO e l'88% dei pazienti (7/8) ha mostrato livelli di distrofina del 3% o superiori al normale. Complessivamente, dopo 20-24 settimane di trattamento, i dati analizzati hanno mostrato un parziale ripristino della produzione di distrofina fino a circa il 6.0% nei pazienti trattati con il dosaggio più elevato. Gli effetti collaterali più comuni sono stati: infezione del tratto respiratorio superiore, reazione nel punto dell'iniezione, tosse e febbre. 

Circa l'8% dei pazienti presenta una mutazione trattabile con lo skipping dell'esone 53 e finalmente, anche negli Stati Uniti, viltolarsen non è più considerato un farmaco in sperimentazione, ma un trattamento approvato. Durante la scorsa conferenza americana l'azienda aveva presentato inoltre lo studio clinico di fase 3, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, progettato per valutare l’efficacia e la sicurezza di viltolarsen in pazienti DMD deambulanti di età compresa tra i 4 e i 7 anni in trattamento stabile con steroidi da almeno 3 mesi. Saranno inclusi nello studio circa 74 pazienti, i partecipanti saranno assegnati al gruppo che riceverà viltolarsen 80mg/kg o il placebo in rapporto 1:1 attraverso somministrazioni intravenose settimanali per un periodo complessivo di 48 settimane. In Italia lo studio è in fase di reclutamento presso il Policlinico Gemelli di Roma.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete leggere la notizia data da PPMD a questo link e la versione originale del comunicato stampa originale a questo link.

Per ulteriori informazioni sugli studi clinici con viltolarsen potete consultare la Brochure dei trial clinici di Parent Project aps e le precedenti news sul nostro sito web.

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Report finale del progetto di ricerca "Utilizzo di cellule di Sertoli microincapsulate nella distrofia muscolare di Duchenne. Verso l’applicazione sui pazienti”

Il progetto,
guidato da Guglielmo Sorci dell’Università di Perugia, della durata di due anni
e finanziato da Parent Project aps, aveva come razionale quello di valutare
l'effetto antiinfiammatorio delle cellule di Sertoli per combattere il processo
infiammatorio e degenerativo del tessuto muscolare nella DMD con l'obiettivo di
studiare alcuni parametri chiave della strategia per poter valutare il
passaggio dagli studi preclinici alla sperimentazione clinica sui pazienti

Il team di Guglielmo Sorci, Professore di Anatomia Umana presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale all'Università di Perugia, conclude il progetto di ricerca da noi finanziato e presenta alla comunità Duchenne un video con i principali risultati.

Il progetto ha visto impegnate in tutte le fasi della ricerca sperimentali due giovani e promettenti ricercatrici della stessa università, Sara Chiappalupi e Laura Salvadori, che grazie al progetto hanno usufruito di un assegno di ricerca. Il progetto è iniziato il primo marzo del 2017 e, con un'estensione di pochi mesi per portare a termine il lavoro, è terminato il 28 agosto 2019.

Le cellule di Sertoli(SeC) sono
presenti nei tubuli seminiferi del testicolo e hanno due funzioni principali:

• separare le cellule germinali in via
  di sviluppo (quelle cellule che diventeranno spermatozoi) dal letto vascolare. Sono
  quindi una barriera fisica che impedisce al sistema immunitario di attaccare
  gli spermatozoi riconosciuti come
  cellule estranee all’organismo;
• secernere fattori trofici (nutritivi)
  e immunoregolatori, questi ultimi concorrono a bloccare localmente il sistema
  immunitario che altrimenti attaccherebbe le cellule germinali, riconosciute
  come estranee

In questo progetto, le SeC utilizzate
sono state prelevate da testicoli di maiali prepuberi. Attualmente si
utilizzano cellule di maiali SPF, Specific
Pathogens Free, ovvero certificati per assenza di patogeni, idonei anche
per trapianti nell’uomo. Le cellule di Sertoli sono state quindi isolate,
purificate e incapsulate in alginato di bario, inerte e innocuo per l’uomo (le
SeC-MC attualmente sono un prodotto brevettato). Questa importante parte del
progetto è stata effettuata grazie alla collaborazione con i professori
Giovanni Luca e Riccardo Calafiore dell’Università di Perugia.

Dati precedenti avevano evidenziato,
a seguito di un singolo inoculo intraperitoneo di SeC microincapsulate (SeC-MC)
nei topi distrofici (mdx), un netto miglioramento della morfologia muscolare,
con riduzione della necrosi e dell’infiammazione e con un recupero della
funzionalità muscolare sia nella fase acuta che in quella cronica della
patologia.

Il gruppo di ricerca ha dimostrato
che questi effetti delle SeC sui muscoli distrofici sono dovuti a due
principali meccanismi d’azione:

• il rilascio di fattori antiinfiammatori
  e immunomodulatori responsabili della riduzione dell’infiammazione;
• il rilascio di una proteina chiamata
  eregulina beta 1 che, attraverso il sangue, arriva nei muscoli e stimola la
  produzione di utrofina.

Utrofina e distrofina sono due
proteine molto simili che hanno una funzione corrispondente nei muscoli ed è
stato dimostrato che l'utrofina può sostituire funzionalmente la distrofina nel
topo. Nel muscolo degli adulti l'utrofina è poco espressa mentre sostituisce
naturalmente la distrofina nel feto e nella rigenerazione muscolare dopo un
danneggiamento.

I principali
obiettivi del progetto del gruppo del Professor Sorci erano:

1. acquisire una conoscenza più dettagliata della biologia delle SeC all’interno delle microcapsule;
2. effettuare uno studio dose-risposta per individuare la dose minima efficace di SeC-MC;
3. indagare in dettaglio il meccanismo d’azione alla base degli effetti benefici indotti dalle SeC;
4. dimostrare l’effetto immunomodulatorio e non immunosoppressivo delle SeC;
5. dimostrare la sicurezza di trattamenti con SeC-MC a lungo termine.

Riassumiamo
i principali risultati del progetto:

• le cellule incapsulate potrebbero andare incontro a divisione cellulare, a morte cellulare o ad altri eventi che ne potrebbero in qualche modo influenzare l’azione. Pertanto, le microcapsule pronte per l’inoculo nella cavità peritoneale sono state analizzate al microscopio elettronico. I dati ottenuti dimostrano che la procedura di inclusione non altera la morfologia e la vitalità delle SeC in esse contenute;
• con esperimenti di co-coltura, in cui vengono messi in coltura i miotubi (i precursori delle fibre muscolari) insieme alle SeC, è stato dimostrato che le SeC sono capaci di indurre l’espressione di utrofina anche in miotubi di cani distrofici (GRMD) e di pazienti DMD con diversi tipi di mutazione nel gene della distrofina, con lo stesso meccanismo dimostrato in precedenza nei topi mdx;
• i ricercatori hanno dimostrato che anche dosi di SeC-MC più basse (fino a 10 volte inferiori) rispetto a quelle usate finora sono capaci di fornire effetti positivi a livello muscolare una volta iniettate nella cavità peritoneale, rappresentando una condizione vantaggiosa nel caso di un eventuale passaggio all’applicazione sull’uomo. Hanno quindi evidenziato un miglioramento nella morfologia muscolare, una risoluzione dell'infiammazione e una maggiore espressione di utrofina nei topi distrofici;
• in un altro modello animale, il topo mdx/Utrn-/-, che non è in grado di esprimere utrofina, l'inoculo intraperitoneo di SeC ha indotto un miglioramento della morfologia muscolare e una significativa riduzione dell'infiammazione. Ciò sta a indicare che l'effetto antiinfiammatorio indotto dalle cellule di Sertoli è indipendente dalla up-regolazione dell'utrofina, a sua volta indotta dal rilascio della eregulina beta 1;
• i ricercatori hanno dimostrato che le SeC sono in grado di proteggere i miotubi dall’atrofia indotta artificialmente in vitro con diversi metodi (privazione di nutrienti, agenti pro-infiammatori e atrofizzanti - citochinine- , un glucocorticoide - desametasone), rivelando un’ulteriore potenzialità di queste cellule;
• topi precedentemente iniettati con SeC-MC e successivamente iniettati per via sottocutanea con cellule LLC (carcinoma polmonare di Lewis) o con cellule che provocano melanomi, hanno mostrato una crescita tumorale simile ai topi iniettati con microcapsule vuote (E-MC). Ciò indica che le cellule di Sertoli non hanno attività immunosoppressiva, non influenzano l'insorgenza del tumore e non favoriscono la crescita del tumore stesso. Tuttavia, i topi iniettati con SeC-MC hanno mostrato una significativa riduzione delle metastasi e riduzione generale dell'invasività dei tumori, una minore riduzione del peso corporeo indotta dal tumore nel tempo e una ridotta atrofia muscolare indotta dal cancro, rispetto ai topi di controllo. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che le SeC esercitano un effetto immunomodulatorio anziché immunosoppressivo, supportandone ulteriormente l'uso come potenziale trattamento dei pazienti con DMD;
• allo stesso modo, è stato osservato che topi inoculati con SeC-MC nella cavità peritoneale che erano stati precedentemente infettati con Aspergillus fumigatus, il fungo che più comunemente colpisce i polmoni di soggetti immunocompromessi, o con Candida albicans per via intragastrica, rispondono meglio e debellano l’infezione prima dei topi di controllo (infettati con l’agente patogeno ma non inoculati con le SeC-MC), confermando l’effetto immunomodulatorio delle SeC.

Questi dati, insieme a quelli ottenuti nel punto precedente con le cellule tumorali, dimostrano che la presenza delle SeC-MC non compromette la risposta immunitaria nei topi, confermando un loro ruolo immunomodulatore ma non immunosoppressivo. Le cellule di Sertoli non sono quindi immunosoppressive, anzi, rilasciano fattori che favoriscono una più rapida risoluzione dell'infezione provocata da diversi agenti patogeni.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete leggere ulteriori informazioni su questo progetto al seguente link e il report del primo anno nella pagina dei progetti del nostro sito web.

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