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Lettera alla comunità Duchenne: la FDA revoca la sospensione clinica dello studio clinico IGNITE DMD

Riceviamo e condividiamo una lettera indirizzata alla comunità da Solid Bioscience sul suo studio di terapia genica con la microdistrofina SGT-001. La FDA ha ritenuto soddisfacenti le informazioni fornite dall’azienda e rimosso la sospensione clinica temporanea entrata in vigore a novembre dello scorso anno in seguito a un evento avverso grave, pienamente risolto, che ha riguardato uno dei partecipanti. L’azienda ha ottimizzato il processo di produzione di SGT-001 e introdotto modifiche nel protocollo dello studio che includono ulteriori misure preventive di sicurezza.

Cara comunità Duchenne,

siamo lieti di annunciare che la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha revocato le sospensione clinica su IGNITE DMD, il nostro studio clinico di fase 1/2. Abbiamo apprezzato il supporto della comunità, i vostri input e la vostra fiducia in questi mesi passati durante i quali abbiamo lavorato duramente per rimuovere la sospensione clinica. Siamo instancabili e motivati ad ottenere un impatto significativo sulle vite dei pazienti che vivono con la Duchenne.

Come condiviso a luglio 2020, oltre a richiedere ulteriori informazioni sul processo di produzione e dati aggiornati sulla sicurezza ed efficacia per tutti i pazienti trattati, la FDA ha anche fornito una indicazione sulla carica virale totale* da somministrare a ciascun paziente. In seguito alla sua revisione la FDA ha riconosciuto  che abbiamo affrontato in modo soddisfacente tutte le domande correlate alla sospensione clinica. Siamo impazienti di effettuare lo screening dei pazienti il prima possibile e prevediamo di effettuare la somministrazione nel primo trimestre del 2021.

Dopo esserci confrontati con esperti clinici e scientifici, abbiamo modificato il nostro protocollo per rinforzare la strategia per mitigare il rischio clinico ** e potenziare la sicurezza dei pazienti. Il nostro obiettivo a lungo termine è trattare ogni paziente che vive con la Duchenne, ma dobbiamo lavorare verso questo obiettivo procedendo per step. Per supportare la sicurezza e continuità della somministrazione di SGT-001, stiamo riducendo il peso massimo dei prossimi due pazienti trattati a 18 kg a paziente, con risultati sulla sicurezza provenienti da questi due pazienti che porteranno verso un potenziale aumento di peso dei pazienti che saranno trattati successivamente.

In aggiunta, abbiamo fornito dati aggiornati sulla sicurezza e l’efficacia funzionale per tutti i pazienti trattati fino ad ora nello studio clinico IGNITE DMD. Da notare come non ci siano stati ulteriori effetti collaterali legati al trattamento fino a 30 mesi successivi alla somministrazione.

Come parte del nostro impegno per continuare a migliorare il nostro processo di produzione, abbiamo implementato cambiamenti che migliorano la purezza del nostro prodotto. Questi includono la rimozione della gran parte dei capsidi virali vuoti*** di SGT-001, consentendo di ottenere il dosaggio di riferimento con un numero minore di particelle virali. La riduzione della quantità totale di virus somministrato a ciascun paziente ha lo scopo di supportare la sicurezza del paziente. Solid, inoltre, ha sottomesso i dati provenienti da un nuovo test di valutazione dell’espressione della microdistrofina che dimostrano la comparabilità tra SGT-001 prodotti attraverso i due processi.

Riducendo il peso massimo dei prossimi due pazienti e migliorando il nostro processo di produzione per ridurre il numero di particelle virali da somministrare, abbiamo affrontato l’indicazione della FDA sulla carica virale totale consentendo allo stesso tempo di continuare la somministrazione con il dosaggio di 2E14 vg/kg.Continuiamo ad essere incoraggiati dalla natura distinta di SGT-001 e dal suo potenziale di offrire un beneficio per i pazienti che vivono con la Duchenne. Comprendiamo che ci sono molte domande in merito ai nostri prossimi step. Pur non avendo al momento tutte le risposte, ciò che possiamo dirvi è che stiamo lavorando con un senso di urgenza con tutti i necessari soggetti interessati per ritornare alla fase clinica in sicurezza. Comprendiamo le problematiche legate al COVID-19 in tutti gli studi clinici e stiamo lavorando a stretto contatto con i nostri centri clinici e con gli esperti per rendere tutto il più semplice possibile sia per i pazienti già nello studio che per i nuovi partecipanti al trial.

Siamo desiderosi di fornirvi ulteriori informazioni nel prossimo futuro e vi incoraggiamo a visitare con regolarità la pagina dedicata a IGNITE DMD per gli aggiornamenti man mano che diventano disponibili. Per qualsiasi domanda non esitate a contattarci scrivendo a Community@solidbio.com.

#TogetherWeAreSolid

Cordialmente,

Il vostro team di  Solid Biosciences

Glossario dei termini

*carica virale totale – anche chiamata carica virale o titolo virale , è l’espressione numerica della quantità di virus in un dato volume di liquido. Per SGT-001, è stato usato un virus benigno (AAV9) per trasportare e trasferire la microdistrofina in tutte le cellule muscolari. La quantità di virus presente all’interno di una persona è “detta carica virale”

** Strategia per mitigare il rischio clinico – una descrizione dettagliata delle attività e degli interventi previsti per prevenire o minimizzare i rischi legati all’impiego di un medicinale usato per la prima volta nell’uomo. Per SGT-001 l’impiego ora include l’uso preventivo sia dell’inibitore anti complemento eculizumab che dell’inibitore delle esterasi C1 e un aumento del prednisone nel primo mese successivo alla somministrazione.

***Capsidi virali vuoti – Una caratteristica peculiare della produzione dei vettori AAV è la formazione di un eccesso di capsidi vuoti. Nel caso della terapia genica per la DMD, questo  significa che il vettore virale non contiene la microdistrofina ed è pertanto incapace di fornire un beneficio terapeuto ma si aggiunge comunque alla carica virale. Riducendo i capsidi virali vuoti la purezza e potenza di un farmaco può essere aumentata. Ciò vuol dire che per fornire la stessa dose del farmaco è necessario meno AAV.

Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete leggere la versione originale della lettera alla comunità diffusa da Solid al seguente link

Potete consultare la scheda descrittiva del trial al seguente link

Per saperne di più sulla terapia genica scaricate la brochure “Un gene in missione speciale” disponibile qui .

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Aggiornamenti dal 25° Congresso Internazionale della World Muscle Society: l'azienda farmaceutica Catabasis Pharmaceuticals annuncia i risultati di nuovi studi preclinici

Al Congresso Internazionale della World Muscle Society, in corso in questi giorni in forma virtuale, nella sessione poster la biotech statunitense Catabasis Pharmaceuticals presenta nuovi risultati preclinici che supportano potenziali effetti positivi di edasalonexent sulla funzionalità cardiaca e sulla conservazione della salute ossea nei topi modello della distrofia muscolare di Duchenne

L'attivazione continua di NF-kb (una delle proteine chiave del processo infiammatorio) nella DMD può condurre a una disfunzione cardiaca. Negli studi preclinici condotti nel topo mdx:Utrn^+/- dal laboratorio di Pradeep Mammen, direttore medico della Clinica di Cardiomiopatia Neuromuscolare e Direttore della Ricerca Traslazionale per il programma Advanced Heart Failure and Transplant Cardiology presso l'Università del Texas Southwestern, edasalonexent ha ridotto l'ipertrofia cardiaca e la fibrosi miocardica e prevenuto lo sviluppo di cardiomiopatia associata alla DMD.

Nella DMD, l'attivazione di NF-kB porta inoltre a infiammazione e fibrosi, generando perdita della funzionalità muscolare scheletrica e una progressione della patologia. La ridotta funzionalità muscolare scheletrica si traduce in una riduzione della forza ossea. Gli steroidi, che attivano il recettore dei glucocorticoidi (GR), possono avere un ulteriore impatto negativo sulla salute delle ossa. In uno studio preclinico condotto da Frank Rauch, direttore medico dello Shriners Hospitals for Children in Canada, edasalonexent è risultato capace di fare conservare la densità e la forza ossea nei topi modello. Coerentemente con questi risultati, il trattamento con edasalonexent nelle cellule ha inibito NF-kB e, come previsto, non ha avuto un impatto sul recettore dei glucocorticoidi, al contrario dello steroide prednisolone che ha fortemente attivato il recettore stesso. L'azienda farmaceutica ha presentato inoltre i risultati di alcune valutazioni condotte a inizio studio sui partecipanti allo studio di fase 3 PolarisDMD tra i quali quelli di Leanne Ward, Direttore scientifico dell'Ottawa Pediatric Bone Health Research Group che ha mostrato come l'indice di massa corporea magra (un marcatore della massa muscolare) è ridotto nei ragazzi affetti da DMD e correlato con una ridotta funzionalità muscolare. Un'analisi degli stessi pazienti inoltre, presentata all'inizio di questo mese alla conferenza annuale dell'American Society for Bone and Mineral Research 2020, ha dimostrato che la DMD ha un impatto negativo sulla resistenza ossea, inclusa la bassa densità ossea e lievi fratture vertebrali in una fase iniziale del decorso della patologia.

Infine, nello studio di fase 2 MoveDMD e in quello di estensione, edasalonexent è risultato essere ben tollerato fino a 150 settimane e associato a modelli di crescita favorevoli. L'effetto collaterale più comune è stata la diarrea, ma generalmente di natura lieve e transitoria.

I poster sono disponibili per i partecipanti registrati durante la conferenza e per i tre mesi successivi. Alcuni poster sono disponibili nella sezione "Our Science" di www.catabasis.com.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Per ulteriori informazioni sugli studi clinici con edasalonexent potete consultare la Brochure dei trial clinici di Parent Project aps

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Nuovi risultati a due anni per la terapia genica SRP-9001 di Sarepta

Sono stati diffusi ieri da Sarepta i risultati delle analisi relative a due anni post trattamento provenienti dai quattro pazienti DMD trattati con SRP-9001, la terapia genica basata sulla microdistrofina sviluppata dall’azienda. 

I risultati, presentati al 25° congresso della World Muscle Society in corso in questi giorni, evidenziano un miglioramento medio di 7 punti rispetto a inizio studio nella scala di valutazione funzionale North Star Ambulatory Assessment (NSAA) nei partecipanti al trial.

La NSAA è una scala di valutazione sviluppata per misurare le abilità funzionali motorie nei bambini DMD deambulanti e ha un punteggio che va da 0 a 34. Un anno dopo il trattamento con SRP-9001 la valutazione NSAA nei partecipanti al trial evidenziava un miglioramento medio pari a 5.5 punti rispetto a inizio studio, miglioramento che sembra essere mantenuto ed è ora salito a 7 punti in questi nuovi dati a due anni.

Il trial, uno studio di fase 1/2  in aperto in cui tutti i partecipanti hanno ricevuto SRP-9001, ha coinvolto 4 pazienti DMD deambulanti tra i 4 e i 7 anni trattati con una singola somministrazione di SRP-9001 alla dose di  2x10E14 vg/kg. Il trattamento è stato ben tollerato in tutti i partecipanti nel corso dei due anni successivi alla somministrazione. Gli effetti collaterali riscontrati sono stati di natura lieve o moderata e avvenuti nei primi 90 giorni successivi al trattamento. Non ci sono stati effetti collaterali gravi e non è stata evidenziata un’attivazione del complemento (uno dei meccanismi coinvolti nella risposta immunitaria).

A cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete leggere il comunicato stampa ufficiale diffuso da Sarepta al seguente link .

Potete consultare la scheda descrittiva del trial al seguente link.

Per saperne di più sulla terapia genica scaricate la brochure “Un gene in missione speciale” disponibile qui .

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MKP5, un nuovo potenziale bersaglio per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne

Un lavoro recentemente pubblicato sulla rivista scientifica Science Signaling, condotto da un gruppo di ricercatori della Yale University nel Connecticut, descrive un nuovo composto in grado di agire su MKP5, già precedentemente evidenziato come potenziale bersaglio per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne.

MKP5 è un’enzima in grado di regolare l’attività di una famiglia di enzimi denominati MAPK che giocano un ruolo fondamentale nelle cascate di eventi che controllano una serie di risposte fisiologiche che, se alterate, sono associate allo sviluppo di diverse patologie umane, tra cui forme tumorali, obesità e diabete, patologie che coinvolgono i sistemi immunitario, cardiaco e muscoloscheletrico.

Studi precedenti condotti dallo stesso gruppo di ricerca e pubblicati nel 2013, avevano messo in evidenza che l’assenza di MKP5 nei modelli di topo con distrofia muscolare di Duchenne (topi mdx) era in grado di proteggere l’animale dallo sviluppare la patologia agendo, nello specifico, su una riduzione significativa della fibrosi. Questi risultati avevano portato all’attenzione MKP5 come un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento della DMD. 

Nel lavoro recentemente pubblicato si è ipotizzato un intervento di MKP5 sulla fibrosi tramite la modulazione della via di segnalazione di TGF-b1, la cui inattivazione nei topi mdx è in grado di ridurre la fibrosi.

Ci sono voluti parecchi anni e 160.000 composti valutati, per trovare una molecola che fosse in grado di bloccare selettivamente la proteina MKP5. La molecola individuata infatti agisce su un sito della proteina diverso dal suo sito attivo su cui si pensava di poter intervenire. Proprio questo nuovo sito potrebbe essere il bersaglio su cui provare ad agire per lo sviluppo di un nuovo trattamento.

Il gruppo di ricerca è fiducioso nel ritenere che questa scoperta possa dimostrarsi una nuova promettente strategia di trattamento per i pazienti con la DMD ma anche in generale per tutte quelle patologie associate a fibrosi. Da quanto riportato in una notizia pubblicata di recente in Medical News Today i ricercatori sono entrati in contatto con un’azienda farmaceutica per portare avanti lo sviluppo di un nuovo trattamento basato sull’inibizione di MKP5 in ambito clinico.

A cura dell’ufficio scientifico di Parent Project aps

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