Aggiornamenti dai trial clinici per lo skipping dell’esone 51 nella DMD
A gennaio, Sarepta Therapeutics e Prosensa, hanno aggiornato la comunità DMD/BMD in merito ai risultati ottenuti nei trial clinici condotti con le rispettive molecole, eteplirsen e drisapersen, entrambe progettate per indurre lo skipping dell’esone 51. Si tratta di un approccio potenzialmente in grado di trattare circa il 13% dei ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne.
Sarepta ha reso noti gli incoraggianti risultati osservati alla 120° settimana di trattamento con eteplirsen nel trial clinico di fase 2b. I risultati indicano che l’abilità motoria dei 10 ragazzi che hanno preso parte allo studio continua a rimanere stabile. In particolare la distanza percorsa in sei minuti è diminuita in quasi due anni solo del 5%, che è molto meno di quanto ci si aspetterebbe in base ai dati sulla storia naturale della patologia. La molecola risulta anche ben tollerata e non sono stati osservati effetti collaterali significativi. Nonostante questi risultati siano incoraggianti non occorre dimenticare che lo studio in oggetto coinvolge un numero molto piccolo di pazienti e che sarà quindi fondamentale confermare quanto osservato in uno studio più ampio, al momento in fase di pianificazione. Intanto il trial proseguirà, consentendo una valutazione di eteplirsen ancora a più lungo termine.
Comunicato stampa Sarepta
Dopo l’annuncio, fatto a settembre 2013, dei risultati deludenti dello studio di fase 3 con drisapersen, GSK ha terminato la collaborazione con Prosensa. Spetterà ora a Prosensa, che detiene nuovamente i diritti relativi alla molecola, il compito di proseguire l’analisi approfondita dei risultati di questo trial insieme ai risultati ottenuti dagli altri studi con drisapersen e stabilire se esistano i presupposti affinchè la somministrazione della molecola possa essere ripresa. Le analisi iniziali, recentemente illustrate in un webinar organizzato e condotto dalla stessa company, mostrano che il trattamento sembrerebbe essere efficace nel ritardare la progressione della patologia quando somministrato per periodi di tempo lunghi in ragazzi giovani. Hans Schikan, Chief Executive Officer di Prosensa, ha affermato: “Questi dati ci spingono a coinvolgere le associazioni di pazienti, esperti clinici ed enti regolatori nella valutazione dei passi successivi per drisapersen, che includono la possibilità di riprendere la somministrazione”.
Lo stretching
Facciamo una breve, quanto fondamentale, premessa parlando di stretching.
La capacità di contrarsi, propria dei muscoli, è direttamente proporzionale alla loro capacità di allungarsi, in altre parole più un muscolo è capace d'allungarsi più è capace di contrarsi, più è capace di contrarsi, più è capace di sviluppare forza.
I benefici diretti dello stretching sono molteplici:
- a livello muscolare è in grado di aumentare l’elasticità e la flessibilità del muscolo e di conseguenza dei tendini associati, migliorando la capacità di movimento.
- ha un ruolo importante nella prevenzione delle contratture e nel mantenimento dei range articolari.
L’allungamento muscolare (stretching) è influenzato principalmente da due fattori durante l’esecuzione: l’intensità e la durata del movimento. I risultati migliori si ottengono con una intensità medio-bassa di esecuzione, sempre sotto la soglia del dolore, associata a un mantenimento abbastanza prolungato della posizione raggiunta.
Un ruolo importante lo riveste anche la velocità di esecuzione, un movimento troppo veloce e brusco, porta all’attivazione del riflesso di stiramento (miotatico), che comporta una contrazione muscolare involontaria, quindi un accorciamento del muscolo, che ha lo scopo di salvaguardarlo da un possibile stiramento eccessivo.
Prima di effettuare qualsiasi tipologia di stretching su un muscolo, è bene posizionarsi e stabilizzare le articolazioni che non sono interessate dal movimento, cosi da concentrare l’esecuzione solo dove richiesto.
Le tecniche principali di stretching sono:
La tecnica di Anderson, sicuramente la più diffusa grazie alla sua relativa facilità di esecuzione. Metodo cosiddetto "statico", si basa sul mantenimento di una postura in grado di allungare un muscolo per 30 secondi circa. Raggiunta la posizione desiderata, l’esecuzione si divide in due momenti, il primo grado di tensione “medio leggera” che va mantenuta per 15/20 secondi, successivamente all’attenuarsi o alla scomparsa della sensazione di tensione, si ricercherà il secondo grado di tensione "media” per altri 15/20 secondi. L’esercizio per singolo muscolo va ripetuto per 3/4 volte, non è necessaria una particolare respirazione, come detto in precedenza bisogna mantenersi assolutamente sotto la soglia del dolore del ragazzo e con una velocita di esecuzione lenta.
La tecnica PNF (facilitazione propriocettiva neuromuscolare), metodica che ha origine in USA dall’esperienza del Dott. Kabat, è molto funzionale fino a che i muscoli hanno una buona capacita contrattile.
L’esecuzione è differente e piu complessa rispetto ad Anderson, inizia con un blando riscaldamento muscolare e consiste nel raggiungere la posizione di allungamento muscolare massima e mantenerla qualche secondo. Va poi effettuata una contrazione muscolare isometrica (cioè senza movimento dei capi articolari), submassimale ( cioè sotto la soglia di forza massima possibile) della durata di 10/15 secondi, breve rilassamento successivo di 2 secondi, infine allungamento muscolare con una tensione media della durata di 20/30 secondi. L’esercizio va ripetuto 3/4 volte, essendo comunque intensa la sensazione di allungamento dovuto alla contrazione isometrica contro resistenza. L’esecuzione è sempre lenta e assolutamente sotto la soglia del dolore.
Report del webinar Prosensa
Martedì 21 gennaio si è tenuto il webinar, organizzato da Prosensa, per aggiornare la comunità DMD/BMD in merito ai risultati dell’analisi approfondita dei dati fino ad ora ottenuti e relativi agli studi clinici con drisapersen. Anche se occorrerà ancora attendere il termine di tutte le valutazioni, ai fini di una decisione in merito ad una possibile ripresa della somministrazione, la company ha voluto condividere con pazienti, famiglie ed associazioni i risultati preliminari relativi all’efficacia fino ad ora emersi.
La presentazione
Giles Campion, Chief Medical Officer di Prosensa, ha illustrato nel corso del webinar lo stato dell’arte delle analisi approfondite dei dati, un processo che è iniziato subito dopo l’annuncio dei risultati dello studio clinico di fase 3 con drisapersen (DMD114044) da parte di GSK e sulla base dei quali tutti gli studi clinici in corso con questa molecola sono stati sospesi.
Una prima parte delle analisi illustrate è stata eseguita prendendo in considerazione i dati provenienti da due trial clinici con drisapersen che, contrariamente a quanto emerso dal trial clinico di fase 3, hanno mostrato risultati incoraggianti. Si tratta degli studi DMD114876 e DMD114117, entrambi di fase 2.
Una prima osservazione è emersa analizzando le caratteristiche dei pazienti che hanno preso parte a questi tre studi. In particolare, confrontando l’età media dei partecipanti, è emerso che i pazienti che hanno preso parte allo studio di fase 3 erano mediamente più grandi, e quindi in uno stadio di progressione della patologia più avanzato, rispetto a coloro che hanno partecipato agli studi di fase 2 sopra citati.Hanno confermato questa prima osservazione anche i dati relativi alla distanza mediamente percorsa nel 6MWT, effettuato a inizio trial, e che è stata più breve nel trial di fase 3 rispetto a quella rilevata nei due studi clinici di fase 2.
Campion ha quindi proseguito illustrando i risultati dell’analisi integrata dei dati, cioè valutazioni che vengono fatte considerando i dati provenienti da più trial clinici, nel caso specifico lo studio di fase 3 e gli stessi studi di fase 2 precedentemente considerati. I risultati ottenuti non hanno evidenziato differenze clinicamente significative tra il gruppo trattato con il placebo e quello trattato con drisapersen anche se, come ha sottolineato Campion, occorre considerare che il numero maggiore di partecipanti allo studio di fase 3 (186 pazienti), rispetto a quello dei trial di fase 2 considerati, potrebbe aver “appiattito” un eventuale risultato non rendendolo evidente. Un risultato incoraggiante è stato invece osservato valutando l’insieme di dati provenienti esclusivamente dai trial clinici di fase 2, in questo caso infatti, si è evidenziato un risultato clinicamente e statisticamente significativo tra il gruppo di pazienti trattato con placebo e quello trattato con drisapersen.
Ulteriori analisi che sono state mostrate hanno inoltre riguardato i dati provenienti da due studi di estensione, entrambi di lunga durata e condotti in aperto, nei quali tutti i pazienti hanno ricevuto drisapersen.
Il primo, denominato DMD114673, ha coinvolto 10 dei 12 pazienti che avevano originariamente partecipato ad un trial, svolto nelle prime fasi di sviluppo di drisapersen, finalizzato ad identificare il dosaggio ottimale della molecola. I pazienti che hanno partecipato a questo studio di estensione hanno ricevuto drisapersen per un periodo complessivo pari a 4 anni. Campion si è soffermato sull’andamento dei risultati del 6MWT, raccolti per un periodo complessivo pari a 177 settimane mostrando che in 8 dei 10 pazienti iniziali si evidenzia una stabilizzazione. Il secondo studio di estensione preso in esame, il DMD114349, è di fatto il proseguimento dei trial clinico di fase 3 e di uno dei due trial di fase 2, il DMD114117. In questo caso, sono stati confrontati i pazienti che negli studi originari erano già sotto trattamento con i pazienti che, in questi stessi studi, avevano ricevuto il placebo, ma che durante l’estensione, hanno cominciato a prendere il farmaco.
I risultati, dopo 96 settimane di trattamento, mostrano che quei pazienti che hanno iniziato a prendere il farmaco più tardi, hanno un declino corrispondente a -113m, mentre quelli in trattamento continuo mostrano un declino di -67m. Ciò significa che, complessivamente, tra i due gruppi esiste una differenza di 46m. Andando ad analizzare l’estensione del solo studio di fase 3 si evince una differenza nei pazienti trattati successivamente rispetto a quelli trattati dall’inizio di 49m, e di 52m nell’estensione dello studio di fase 2.
Campion si è quindi soffermato sulle analisi dei risultati ottenuti nei sottogruppi di pazienti di età superiore o inferiore ai 7 anni, effettuata considerando sia i singoli studi o più studi valutati insieme. L’elaborazione dei dati mostra che, contrariamente ai pazienti più grandi, in cui l’ effetto del trattamento si evidenzia solo a 96 settimane, in quelli più piccoli una differenza è già visibile a 48 settimane.
In base a quanto mostrato, Campion ha quindi illustrato le conclusioni preliminari fino ad ora tratte rispetto all’efficacia, ovvero:
- i dati suggeriscono che i pazienti che si trovano in uno stadio della progressione della patologia meno avanzato, mostrano una differenza nel 6MWT, dovuta al trattamento, a partire dalla 24° o 48° settimana;
- i dati suggeriscono che un trattamento più lungo potrebbe essere necessario per evidenziare una differenza dovuta al trattamento nei ragazzi che si trovano in uno stadio più avanzato della patologia;
- questi risultati sono preliminari e saranno discussi con esperti della patologia.
Alla luce dei risultati ottenuti, Campion ha parlato della possibilità di riprendere la somministrazione nei pazienti; questa decisione, che non verrà presa prima del completamento di tutte le analisi, coinvolgerà le organizzazioni dei pazienti, gli esperti e gli enti regolatori. Fino a quando non ci saranno ulteriori notizie il farmaco non sarà somministrato ma proseguiranno le consuete visite di controllo e il monitoraggio della sicurezza nei centri specializzati.
Nella parte finale del webinar, Campion si è soffermato su due ulteriori punti: le manifestazioni relative agli effetti collaterali, identici a quanto precedentemente osservato, e lo studio sulla storia naturale della DMD promosso da Prosensa. Questo studio è finalizzato a ottenere una migliore caratterizzazione della progressione della patologia consentendo:
- di ottimizzare il disegno di nuove sperimentazioni;
- di identificare nuovi biomarcatori sensibili;
- di fornire dati comparativi cui rapportarsi durante le sperimentazioni.
A nome dell’intera azienda, Campion ha concluso ringraziando i pazienti e le loro famiglie per la pazienza con la quale hanno atteso le risposte definitive. Nel ringraziare infinitamente l’intera comunità Duchenne, viene confermato ancora una volta l’impegno di Prosensa nel portare a termine gli studi nel più breve tempo possibile.
Notiziario #2 2013
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Notiziario #1 2013
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Notiziario #3 2012
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Notiziario #2 2012
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Adatto per i viaggi, date le dimensioni e la facile trasportabilità, risulta pratico anche in casa, ove ci siano spazi ridotti nei quali il comune sollevatore con la imbracatura non può essere utilizzato agevolmente. Tutte le operazioni per un corretto utilizzo vengono svolte successivamente ad una opportuna formazione.
