Meeting territoriale sulla Distrofia Muscolare di Duchenne e Becker a Rovigo
Domenica 28 febbraio si svolgerà a Rovigo il prossimo Meeting territoriale sulla Distrofia Muscolare di Duchenne e Becker.
L'incontro si terrà presso la Sala della Pescheria Nuova, in Corso del Popolo 140, dalle ore 13.30 alle ore 18.
L'accoglienza sarà attiva a partire dalle ore 13.
Mentre nella Conferenza Internazionale di febbraio vengono affrontati temi legati alla ricerca e alle sperimentazioni in corso, gli incontri regionali saranno dedicati alla gestione quotidiana dei bambini e ragazzi affetti da distrofia muscolare di Duchenne e Becker ed alle diverse problematiche causate dalla patologia.
Saranno presenti al Meeting:
- Filippo Buccella- Presidente PPO
- Fernanda G. De Angelis - Responsabile Scientifico PPO
- Prof. Alessandra Ferlini - Medico genetista, Università di Ferrara
- Prof. Elena Pegoraro - Medico neurologo, Università di Padova
- Dott. Luca Bello - Medico neurologo, Università di Padova
- Prof. Francesco Francini - Medico nutrizionista, Ospedale di Padova
- Prof. Leonardo Sartori - Medico esperto in metabolismo osseo, Ospedale di Padova
- Prof. Andrea Vianello - Medico pneumologo, Ospedale di Padova
- Cristina Bella - Centro Ascolto Duchenne Alessandria
- Virginia Bizzarri - Centro Ascolto Duchenne Liguria
- Daniela Cosmelli - Coordinatrice Nazionale PPO
- Roberto Zoffoli - Area Raccolta Fondi PPO
L'incontro offrirà anche l'occasione di parlare del progetto di Promozione Sociale "REALTA'", nato con l'obiettivo di formare famiglie, ragazzi e volontari sulle metodologie assistenziali nella Duchenne e di realizzare un portale web banca dati degli operatori qualificati e di volontari consultabile dalle famiglie per trovare persone che possano aiutarli nella gestione quotidiana dei ragazzi, o dai ragazzi stessi per organizzarsi più facilmente il tempo libero in autonomia.
Un importante obiettivo del Meeting è quello di creare momenti d’incontro e confronto tra famiglie, medici, specialisti ed operatori del territorio; verrà dedicato spazio alle domande dei genitori presenti.
Si segnala ai partecipanti che la sede dell'incontro si trova subito dopo l'inizio di un varco ZTL.
Per informazioni e adesioni:
Virginia Bizzarri
mail cadliguria@parentproject.it
tel. 388/3727673
Teatro e solidarietà!
Per informazioni e prenotazioni:
Aggiornamento Brochure Trial Clinici
Pubblichiamo online la Brochure trial 2016 relativa ai trial clinici, aggiornata al 20 Gennaio 2016, a cura dell’ufficio scientifico di Parent Project.
Un nuovo farmaco, terapie innovative in arrivo e nuovi protocolli di sperimentazione clinica: il futuro e la speranza nella lotta contro la distrofia muscolare di Duchenne
Roma, 15 febbraio 2016 – Si apre un nuovo capitolo nella lotta contro la distrofia muscolare di Duchenne: le prospettive di trattamento di questa patologia devastante, che colpisce prevalentemente i bambini, potrebbero migliorare notevolmente in un futuro non troppo lontano, grazie a terapie innovative già disponibili come ataluren per i pazienti con una mutazione non-senso, o in arrivo per altre mutazioni, ma anche grazie a tecniche innovative in sviluppo dalle enormi potenzialità, come l’editing del DNA, un vero e proprio “taglia&cuci genomico” che permette di rimuovere dal DNA i difetti genetici responsabili di patologie. Inoltre, si stanno elaborando nuovi protocolli di studio che siano funzionali a comprendere l’impatto dei trattamenti nella popolazione complessiva dei pazienti, andando oltre i limiti fino ad ora applicati di età (5 anni) e deambulazione.
Il panorama attuale delle sperimentazioni cliniche, le tecniche diagnostiche, le strategie terapeutiche innovative, incluso l’editing del DNA applicato alla Duchenne, sono stati al centro di un importante appuntamento che ha riunito lo scorso weekend a Roma esperti provenienti da tutto il mondo: la XIV Conferenza Internazionale sulla distrofia muscolare di Duchenne e Becker, organizzata da Parent Project Onlus, l’associazione di genitori di bambini e ragazzi affetti da distrofia muscolare di Duchenne e Becker. La Conferenza rappresenta, da molti anni, un momento chiave di aggiornamento, approfondimento e confronto: un appuntamento di grandissima importanza non solo per le famiglie che convivono con la patologia, ma anche per l’intera comunità Duchenne e Becker internazionale, composta da medici, ricercatori, aziende che dedicano il loro impegno professionale alla ricerca di una cura e di terapie per la DMD/BMD.
«Stiamo vivendo un momento importante – ha dichiarato Filippo Buccella, Presidente di Parent Project Onlus – dopo anni di attese, abbiamo finalmente non solo la disponibilità di un primo farmaco in grado di contrastare la progressione della patologia, ma anche di un nutrito numero di approcci sperimentali che speriamo possano diventare rapidamente disponibili per tutti i pazienti».
La distrofia muscolare di Duchenne è una patologia genetica rara causata dall’assenza di una proteina muscolare, la distrofina. La patologia comporta un progressivo indebolimento muscolare dalla prima infanzia con conseguente perdita della funzionalità della parte inferiore del corpo prima e di quella superiore poi. La DMD colpisce infatti in modo specifico il tessuto muscolare scheletrico, compresi i muscoli respiratori e cardiaci.
Negli ultimi anni nuovi e diversi approcci terapeutici fanno intravedere la possibilità di contrastare l’avanzamento della Duchenne agendo su più fronti: si tratta di farmaci che come il givinostat o idebenone non agiscono direttamente sulla distrofina ma sui fenomeni causati dall’assenza della distrofina stessa. Analogamente a quanto accaduto per patologie diverse, queste molecole potrebbero rappresentare i componenti ideali di una terapia combinata in grado di bloccare sul nascere la progressione della patologia.
Crispr: una nuova speranza per la Duchenne?
Proclamata come rivelazione scientifica del 2015, la tecnica di editing genomico Crispr sta dando una serie di risultati promettenti in molti campi della biomedicina. Tre diversi studi pubblicati su Science hanno dimostrato che Crispr potrebbe avere un ruolo anche nella lotta contro la distrofia muscolare di Duchenne. La ricercatrice americana Rhonda Bassel-Duby, autrice di uno degli studi, illustrerà questo nuovo filone di ricerca alla XIV Conferenza Internazionale di Parent Project Onlus.
Francesca Ceradini
Da diversi anni gli scienziati che lavorano nel campo della distrofia muscolare di Duchenne stanno puntando a innovative tecniche di terapia genica, o di terapie farmacologiche che vadano ad agire direttamente sul gene, per ripristinare la produzione di distrofina e mantenere così le funzioni muscolari che sono normalmente perse con il progredire della malattia. Le considerevoli dimensioni del gene della distrofina (il più grande del nostro Dna) non permettono però di poter utilizzare la terapia genica “classica”, ovvero l’introduzione nelle cellule muscolari della forma intera del gene. I ricercatori stanno quindi mettendo a punto una serie di strategie alternative, quali l’utilizzo di mini o micro geni della distrofina, la costruzione di cromosomi artificiali contenenti l’intero gene e lo sviluppo di nuove molecole per eliminare l’effetto di specifiche mutazioni. Alcune di queste strategie sono ancora in fase di ricerca di base, altre sono invece già in fasi avanzate della sperimentazione clinica o, addirittura, hanno iniziato il percorso di autorizzazione di immissione in commercio.
In questo fitto panorama di futuribili terapie per la Dmd sta muovendo i suoi primi passi una nuova tecnica di terapia genica basata sull’editing genomico che nonostante la sua giovane età, è stata messa a punto solo tre anni fa, sta entusiasmando la comunità scientifica per le sue enormi potenzialità. La tecnica si chiama Crispr ed è un rivoluzionario “taglia e cuci genetico” che permette di modificare e correggere il Dna con una potenzialità, precisione e versatilità mai viste finora (per un approfondimento della tecnica leggere “Crispr: l’ultima frontiera dell’ingegneria genetica”). Il meccanismo di questa “forbice molecolare” è semplicissimo e si basa sulla combinazione di pochi elementi: la proteina Cas9, che è un enzima in grado di tagliare il Dna, e un Rna guida, molecola disegnata ad hoc in laboratorio, che indirizza il taglio di Cas9 in un punto ben preciso, ad esempio a livello di una mutazione. Nel 2015 sono stati pubblicati diversi interessanti studi per la valutazione del nuovo editing genomico come potenziale trattamento per diverse patologie e, per finire l’anno in bellezza, il 31 dicembre del 2015 sono stati pubblicati contemporaneamente su Science tre diversi lavori che forniscono la prova preliminare che Crispr potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per la Duchenne.
In tutti e tre gli studi i ricercatori hanno condotto esperimenti nei topi mdx, i topi modello utilizzati in laboratorio per studiare la distrofia muscolare di Duchenne. Questi topi hanno una mutazione nonsenso nell’esone 23 del gene della distrofina che comporta l’introduzione di un segnale di stop in una zona interna del gene. Questo causa l’interruzione anticipata della lettura del gene e la produzione di una forma più corta, non funzionale, della distrofina. Gli studi si basano sull’utilizzo di Crispr per rimuovere, in maniera specifica, l’esone 23 del gene della distrofina in maniera tale da eliminare la mutazione nonsenso che è alla base dell’insorgenza della distrofia. Alla fine di questa “operazione molecolare” la distrofina prodotta sarà più corta del normale ma potrà ancora svolgere la sua funzione muscolare. Il concetto di base ricorda molto l’exon skipping (approccio che è già approdato alle fasi finali del lungo percorso della sperimentazione clinica), strategia con la quale si fa saltare un esone per ristabilire il corretto schema di lettura del gene della distrofina che è stato scombinato da una mutazione. Ma tra le due tecniche ci sono delle differenze sostanziali. Prima di tutto, l’exon skipping agisce sul Rna messaggero, la molecola che veicola l’informazione genetica nella cellula, mentre Crispr agisce sul Dna, ovvero modifica direttamente il codice genetico. Ciò implica un effetto permanente dell’editing e potrebbe bastare un unico trattamento terapeutico, mentre l’exon skipping è una terapia che va ripetuta nel tempo (i trial clinici in corso sono condotti con somministrazioni settimanali). Dopodiché, l’exon skipping è un approccio mutazione specifico mentre Crispr è più versatile, può funzionare per un gran numero di mutazioni, includendo anche le delezioni di più esoni. Infine l’editing genomico si è rivelato essere una tecnica molto precisa ma allo stesso tempo facile ed economica.
Ma vediamo ora cosa hanno dimostrato questi tre nuovi promettenti lavori sulla Duchenne.
Nel primo studio, condotto nel laboratorio di Eric Olson al Southern Medical Center della Texas University di Dallas e guidato da Rhonda Bassel-Duby, i ricercatori hanno inizialmente testato Crispr eliminando l’esone 23 (e quindi la mutazione nonsenso) direttamente sugli zigoti mdx, ovvero sulle cellule uovo fecondate di topi mdx. I risultati hanno mostrato che ben l’80% dei nuovi topi nati hanno il gene della distrofina mancante dell’esone 23, il che rappresenta un’altissima efficienza di editing, e che questi topi producono distrofina con un netto recupero della forza muscolare rispetto ai topi progenitori. Utilizzare l’editing genomico sulle cellule germinali o sugli embrioni non è però ancora progettabile sull’uomo, i ricercatori hanno quindi indirizzato il loro studio sul tessuto muscolare di topi mdx appena nati. I componenti Cas9 e Rna guida, disegnata ad hoc per tagliare via l’esone 23, sono stati veicolati nelle cellule muscolari mediante un vettore adenovirus-associato (AAV9). Il vettore virale è stato somministrato in tre diversi modi: per via intramuscolare (somministrazione locale), per via intra-peritoneale (somministrazione sistemica, ovvero via circolazione sanguigna) e per via retro-orbitale (una seconda via sistemica). Tutti e tre i metodi hanno dimostrato un’alta efficienza di editing con l’eliminazione dell’esone 23, una produzione della distrofina (con valori che vanno dal 20% fino al 60% nel caso della somministrazione per via intramuscolare), una diminuzione di necrosi e d’infiammazione del tessuto muscolare e, infine, un significativo incremento della forza muscolare dei topi. Questi risultati sono stati evidenziati sia a livello dei muscoli scheletrici che del muscolo cardiaco, dimostrando che i componenti di Crispr vengono veicolati nei vari compartimenti del corpo. Un dato negativo è invece l’impossibilità da parte di AAV9 di attraversare la barriera emato-encefalica e quindi l’assenza di produzione di distrofina nel cervello. Per quel che riguarda invece i possibili tagli “off-target”, ovvero i tagli non previsti in punti non desiderati del gene, i dati sono molto confortanti: i ricercatori non hanno individuato nessun evento rilevante.
Il secondo studio, pubblicato dal team di Charles Gersbach della Duke University di Durham, ha riportato risultati molto simili a quelli appena descritti. In questo caso i ricercatori hanno utilizzato come vettore dei componenti Cas9 e Rna guida l’adenovirus-associato (AAV8) che hanno iniettato per via intra-peritoneale o per via intramuscolare in topi mdx appena nati e adulti. Gli esperimenti hanno mostrato che fino al 67% delle miofibre sono in grado di produrre distrofina.
Infine, nel terzo studio, guidato da Amy Wagers della Harvard University, è stato ancora una volta utilizzato il vettore AAV9 contenente i componenti di Crispr per l’eliminazione dell’esone 23 in topi mdx. In questo caso, utilizzando dei marcatori cellulari fluorescenti i ricercatori hanno analizzati gli effetti dell’editing genomico nelle cellule satelliti, le cellule progenitrici delle cellule muscolari che hanno un ruolo determinante nel processo di rigenerazione muscolare. I risultati hanno dimostrato che Crispr è in grado di agire anche sulla popolazione di cellule satelliti e che queste mantengono la loro capacità rigenerativa, un dato fondamentale perché ciò permette che l’effetto terapeutico dell’editing si possa mantenere nel tempo.
I lavori pubblicati su Science rappresentano un’importante prova preliminare per l’utilizzo di Crispr come possibile terapia per la distrofia muscolare di Duchenne. I risultati ottenuti dai tre diversi laboratori dimostrano che questo sistema di editing è in grado di eliminare in maniera efficiente la mutazione presente sul gene della distrofina in topi mdx, con la conseguente produzione di buoni livelli della distrofina stessa e un incremento della forza muscolare dei topi. Diversi studi precedenti hanno dimostrato che basterebbe un 10% di produzione di distrofina per attenuare i sintomi della Duchenne e che con un 30% si potrebbe arrestare la malattia. Le analisi effettuate negli esperimenti descritti mostrano che con l’utilizzo di Crispr si può arrivare a superare il 50% di distrofina, un risultato notevole. Inoltre, il fatto che la proteina è espressa sia nel tessuto muscolare scheletrico sia nel diaframma e nel cuore, è un dato cruciale visto che la principale causa di morte prematura nei ragazzi con la Duchenne deriva da insufficienza respiratoria o scompensi cardiaci.
Tutti questi dati messi insieme rendono Crispr un nuovo approccio terapeutico molto promettente. La tecnica può essere applicata a diversi tipi di mutazioni e i ricercatori hanno stimato che l’80% circa della popolazione Duchenne potrebbe trarre benefici dall’editing genomico, un numero entusiasmante. Ora la scommessa più grande è riuscire ad arrivare alla sperimentazione sull’uomo, la strada è ancora lunga, la tecnica deve essere ulteriormente valutata, ottimizzata e riprodotta su nuovi animali modello, ma la comunità scientifica confida nel fatto che sarà una strada che porterà lontano.
Crispr: l’ultima frontiera dell’ingegneria genetica
Si chiama editing genomico e permette di manipolare il DNA con una precisione, versatilità e facilità mai viste finora. Proclamato migliore scoperta scientifica del 2015 promette importanti ricadute per future terapie nel campo di diverse malattie, compresa la distrofia muscolare di Duchenne.
Francesca Ceradini
Il numero di studi scientifici e di articoli di approfondimento pubblicati nel 2015 sono stati impressionanti, e il ritmo non accenna a diminuire con l’arrivo del 2016. Tutta l’attenzione è puntata su Crispr/Cas9, un termine incomprensibile che i ricercatori chiamano più semplicemente “crisper”. Una tecnica giovanissima, messa a punto solo nel 2012, con una potenzialità e versatilità fino a ieri inimmaginabili: qualunque tipo di cellula vegetale, animale, inclusa quella umana, può essere modificata geneticamente e la correzione può avvenire ovunque nel genoma. Queste sono le caratteristiche del rivoluzionario “taglia e cuci genetico” che da oltre un anno entusiasma la comunità scientifica. Le formidabili “forbici molecolari” derivano da un meccanismo di difesa che i batteri hanno da sempre utilizzato per proteggersi dai virus. Quando è attaccato dall’ospite indesiderato, il batterio riconosce il Dna virale, lo taglia e lo mette così fuori uso.
Questo meccanismo prende il nome di Crispr/Cas9. L’acronimo sta per “Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats” (sequenze geniche che si ripetono) cui sono associati dei geni Cas (Crispr associated) che codificano degli enzimi capaci di tagliare il Dna. Il sistema di difesa batterico è semplicissimo e si basa sulla combinazione di pochi elementi: la proteina Cas9 e un Rna guida che si appaia al Dna del virus per indicare all’enzima il pezzo da tagliare. Il risultato del meccanismo è la rottura del genoma virale e la sua messa ko. Questo sistema funziona anche in cellule superiori (cellule animali e umane) e, utilizzando un Rna guida disegnato ad hoc, si può indirizzare il taglio in un punto ben preciso, ad esempio a livello di una mutazione. Se a tutto ciò poi si aggiunge un frammento di Dna del tutto affine a quello bersaglio, ma con delle modifiche ben precise che si vogliono introdurre, il risultato non è più una semplice rottura del materiale genetico bensì la sostituzione di una sequenza di Dna con una nuova. È così che questa “forbice molecolare potenziata” diventa uno strumento di grande precisione per eliminare tratti di Dna difettosi o indesiderati, e sostituirli con tratti integri o desiderati. Se il Dna è un codice, ovvero nient’altro che una serie d’istruzioni, allora queste istruzioni possono essere modificate e riprogrammate. Con il termine “editing” gli scienziati descrivono proprio questo, la possibilità di modificare e correggere le parole che si trovano all’interno del libretto di istruzioni di ogni organismo vivente.
La nascita dell’ingegneria genetica risale agli anni Settanta, quando gli scienziati hanno imparato a tagliare il Dna con gli enzimi di restrizione (sempre di origine batterica) e per la prima volta hanno preso coscienza della reale possibilità di manipolare il codice genetico. Certo, allora gli strumenti a disposizione erano veramente primordiali e le modifiche genetiche erano assolutamente grossolane. Adesso la terapia genica ha fatto passi da gigante, esistono nuove cure grazie a “geni sani” veicolati nell’organismo, ma le modifiche non avvengono sempre con precisione e le tecniche utilizzate sono ancora molto complesse e costose. In questo Crispr è una tecnica rivoluzionaria, perché è universale (funziona dai batteri all’uomo), precisa (permette di riscrivere il Dna stesso dell’organismo inserendo i geni nei luoghi specifici e ripristinando la loro corretta espressione), facile (non ci vogliono grandi competenze) ed è molto economica (l’intero processo di editing genomico viene a costare circa 30€). Con un investimento irrisorio e le competenze di un dottorando Crispr è alla portata di ogni laboratorio.
Crispr è il frutto del lavoro dei laboratori di Jennifer Doudna, dell’Università della California a Berkeley, e di Emmanuelle Charpentier, dell’Helmotz Centre for Infection Research. Nel 2012 hanno dimostrato per la prima volta la possibilità di utilizzare il sistema batterico per tagliare il Dna in punti specifici. Da subito la tecnica ha mostrato dei limiti nell’efficacia di applicazione in alcune specie e dei rischi di eventi “off target”, ovvero tagli non previsti in punti non desiderati del Dna. Nel 2013 un gruppo di ricercatori guidati da Feng Zhang, del Broad Institute di MIT e Harvard, ha modificato l’enzima Cas9 creandone una versione molto più precisa e ha messo a punto l’utilizzo di Crispr in cellule umane. Dopo questi studi pionieristici si è scatenato un fervente susseguirsi di sperimentazioni su piante, animali, fino ad arrivare all’uomo, il che ha catapultato l’editing genomico al centro dell’attenzione. Nel 2013 gli scienziati hanno cominciato a utilizzare Crispr per creare piante (quali grano, soia e riso) resistenti ai cambiamenti climatici, agli insetti o alle malattie. L’utilizzo dell’editing genetico negli animali permette invece di creare importanti modelli su cui studiare le patologie umane. Nel 2014 sono stati effettuati i primi esperimenti sulle scimmie, un gruppo di ricercatori ha modificato lo sviluppo neurologico di alcuni macachi per studiare condizioni quali l’autismo e l’alzheimer. Un’altra importante risorsa è la creazione di animali ad hoc per gli xenotrapianti. Finora la ricerca della “coltivazione” di organi in altre specie, come il maiale, per i trapianti umani è stata limitata da due importanti ostacoli: i retrovirus del genoma del suino, trasmissibili agli esseri umani, e il rischio di rigetto. Mediante Crispr, il gruppo di ricerca guidato dal genetista George Church dell’Università di Harvard è riuscito a spengere 20 geni alla base dei potenziali meccanismi di rigetto e tutte le 62 copie di retrovirus noti nel maiale. Anche in ambito clinico il nuovo meccanismo di editing punta ad applicazioni entusiasmanti. Nel 2015 l’azienda biofarmaceutica Sangamo Biosciences ha avviato delle sperimentazioni cliniche per valutare l’applicazione di Crispr come potenziale trattamento per l’Hiv. La speranza è che un’infusione intravenosa di linfociti T, le cellule responsabili della risposta immunitaria, modificati possa sostituire la terapia antivirale ora in uso. Ci sono poi studi focalizzati sull’inattivazione di geni coinvolti nell’insorgenza tumorale, altri sull’alterazione di geni associati a patologie cardiache o ancora sulla correzione del gene della beta-talassemia, una malattia genetica del sangue potenzialmente fatale. Nel campo delle malattie genetiche Crispr è stata sperimentata per la distrofia muscolare di Duchenne. A fine dicembre 2015 sono stati pubblicati su Science tre diversi studi che dimostrano la potenzialità di Crispr per una possibile futura terapia per la Dmd. Lavorando su topi modello, i ricercatori hanno dimostrato che eliminando una porzione ben precisa di Dna, la parte che contiene la mutazione che causa la distrofia, i topi mostrano netti miglioramenti nella funzionalità dei muscoli, compresi quelli respiratori e cardiaci.
Oltre ad essere economico, veloce e facile da utilizzare, l’editing genomico di nuova generazione sembra proprio avere delle potenzialità incredibili. Le alterazioni genetiche indotte con Crispr potrebbero avere un impatto inattendibile sull’uomo se compiute sulle cellule umane germinali, ovvero le cellule riproduttive (ovuli e spermatozoi) che trasmettono l’informazione genetica alle generazioni future, o direttamente sugli embrioni. E gli esperimenti in tal senso non si sono fatti attendere. Un gruppo di ricercatori cinesi guidato da Junjiu Huang dell’Università Sun Yat-sen di Guangzhou, ha messo in moto le nuove “forbici molecolari” su embrioni umani per modificare il gene della beta-talassemia, una malattia genetica del sangue potenzialmente fatale. Lo studio, pubblicato ad aprile del 2015, ha subito sollevato stupore e proteste, sia per l’aspetto etico sia dal punto di vista dei limiti di Crispr che sugli embrioni non si è dimostrato tanto efficace. Infatti, su 86 embrioni manipolati 15 non sono sopravvissuti e solo su 28 sono state eliminate le mutazioni del gene della beta-talassemia. Sono stati inoltre rilevati alte percentuali di “off target”, Crispr ha effettuato la sua azione di “taglia e cuci” in diversi punti non desiderati, al di fuori del gene bersaglio, in maniera potenzialmente dannosa. La comunità scientifica internazionale ha subito puntato il dito accusatore contro la Cina, che già in passato ha dimostrato di non badare tanto alla bioetica. Huang si è difeso spiegando che erano stati scelti degli embrioni che, per caratteristiche genetiche, non potevano andare avanti nel loro sviluppo ed essere impiantanti, e che lo scopo della ricerca era semplicemente capire le reali potenzialità di Crispr. Ma la sola concreta possibilità di manipolare embrioni umani ha subito acceso la discussione su una tecnologia dalle potenzialità entusiasmanti, ma anche allarmanti, che sta avanzando troppo velocemente.
Un quadro normativo sull’editing genomico ancora non esiste e dopo la pubblicazione di Huang la comunità scientifica ha cominciato a correre ai ripari. Su iniziativa delle Accademie di Scienza e Medicina Statunitensi e cinesi e della britannica Royal Society si è svolto, dal 1 al 3 dicembre scorso a Washington, un summit internazionale sull’editing genomico applicato all’uomo. Insieme ai ricercatori pionieri della tecnica Crispr erano presenti scienziati, bioeticisti, giuristi, storici della scienza e associazioni di pazienti provenienti da tutto il mondo. Alcuni erano presenti per chiedere una moratoria, ovvero un blocco temporaneo della ricerca in questo ambito. Dopo tre giorni di consultazioni la dichiarazione finale del summit si è limitata ad asserire l’irresponsabilità dell’utilizzo di Crispr sulla linea germinale o sugli embrioni, e a invitare a procedere con cautela nella ricerca valutando periodicamente il bilancio tra rischi e benefici. Molti scienziati hanno sottolineato l’importanza di non bloccare la ricerca di base, perché grazie a questa sarà possibile studiare a fondo il funzionamento delle nuove straordinarie “forbici molecolari” e capire come poter applicare al meglio la tecnica per la salute dell’uomo. Alcuni scienziati e bioeticisti hanno sottolineato la necessità di aprire il dibattito alla società civile, l’impatto che avrà l’editing genomico in futuro riguarda tutti e pone un vero e proprio problema di democrazia.
E tra un dibattito e l’altro, intorno a Crispr si è scatenata anche un’altra bufera: quella della proprietà intellettuale della scoperta scientifica. La battaglia è tra Doudna e Charpentier, le due ricercatrici che per prime hanno dimostrato la possibilità di utilizzare Crispr per l’editing genomico e Zhang che ha ottimizzato il sistema Crispr/Cas9 e lo ha utilizzato per primo nelle cellule umane. Nonostante le due ricercatrici abbiano avviato la procedura di richiesta di brevetto per la nuova tecnica di editing a marzo 2013 e Zhang a ottobre 2013, i diritti di proprietà intellettuale di Crispr sono andati a quest’ultimo. Zhang ha inoltre ottenuto, successivamente, altri brevetti per le diverse versioni di Cas9 messe a punto per aumentare l’efficienza dell’enzima. Doudna e Charpentier hanno avviato una causa per la detenzione del brevetto, nella quale affermano di essere le prime ideatrici della nuova tecnica, d’altra parte Zhang ribatte che il brevetto è suo di diritto perché è stato il primo ad aver saputo applicare la tecnica in cellule. Lo scorso gennaio, lo US Patent and Trademark Office (Uspto), l’ufficio statunitense dei brevetti e dei marchi di fabbrica, ha dichiarato di voler stabilire al più presto chi sarà a raccogliere i frutti dell’innovativa tecnica. Ma, nel frattempo, le richieste di brevetto di Crispr per specifiche applicazioni in campo biomedico si moltiplicano e arrivano dai laboratori di tutto il mondo. E su un altro versante, le aziende farmaceutiche e biotech hanno velocemente capito le enormi potenzialità della nuova tecnica e hanno iniziato la corsa per chi arriverà per primo all’applicazione clinica. Gli investimenti sono notevoli e molte startup sono state avviate dagli stessi pionieri di Crispr. Ad esempio, Editas Medicine, cofondata da Zhang e Church, sta portando avanti la ricerca preclinica sulla distrofia di Duchenne e altre malattie, e ha raccolto 120 milioni di dollari da un gruppo d’investitori tra cui spiccano nomi come Bill Gates e Google Ventures. Novartis ha firmato accordi con Intellia Therapeutics e con Caribou Bioscience, entrambe cofondate da Doudna, per la scoperta e lo sviluppo di nuovi farmaci che utilizzano la tecnica Crispr. E anche Bayer ha da poco annunciato che costituirà una joint venture con Crispr Therapeutics, biotech cofondata da Charpentier, investendo almeno 300 milioni di dollari in cinque anni.
Il 2015 è sicuramente stato un anno esplosivo per Crispr, i ricercatori hanno spinto sull’acceleratore e l’attenzione si è spostata da un pubblico di soli esperti a un pubblico più vasto, il dibattito si è spostato dalle problematiche tecnico-scientifiche a quelle etiche, le case farmaceutiche sono uscite allo scoperto e hanno iniziato la loro corsa contro il tempo. Nel 2016 la posta in gioco sarà alta, per tutti, per i ricercatori, per le biotech e per i pazienti. Sarà un anno di azione ma anche di riflessione per capire dove potrà portarci l’ultima frontiera dell’ingegneria genetica.
Sarepta Therapeutics riceve una notifica dell'estensione della PDUFA per Eteplirsen
La data obiettivo della PDUFA è stata prolungata di tre mesi oltre il periodo standard al 26 maggio 2016
CAMBRIDGE, Mass.--(BUSINESS WIRE)—8 Feb., 2016-- Sarepta Therapeutics, Inc. (NASDAQ:SRPT), la sviluppatrice di terapie innovative dirette contro l'RNA ha annunciato oggi che la statunitense Food and Drug Administration(FDA) avrà bisogno di ulteriore tempo per completare la revisione della richiesta per un nuovo farmaco (New Drug Application, NDA) per eteplirsen per il trattamento della Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD) trattabile con lo skipping dell'esone 51. In una comunicazione ricevuta dall'FDA, la data “Prescription User Fee Act “ (PDUFA) per eteplirsen è stata prolungata al 26 maggio 2016. La nuova data per l'incontro della commissione degli esperti del sistema nervoso centrale e periferico non è ancora stata fissata.
L'FDA ha informato Sarepta che la sua sottomissione dei dati sull'efficacia clinica relativi a 4 anni, che includono ulteriori test del cammino dei 6 minuti (6MWT) e dei dati sulla perdita della deambulazione confrontati con quelli della storia naturale avvenuta l’8 gennaio 2016, è stata designata come una importante modifica dell'NDA. L'FDA ha dichiarato che la data obiettivo PDUFA è stata estesa di tre mesi per consentire una revisione completa della richiesta. Come descritto nell’appendice del documento della riunione della commissione di esperti di Sarepta, la base principale per stabilire l'efficacia di eteplirsen è il confronto dei pazienti nello studio 201/202 con lo storico di un gruppo di controllo.
Edward Kay interim chief executive officere e chief medical officer di Sarepta ha commentato "essendo il nostro principale obiettivo quello di fornire trattamenti ai pazienti Duchenne il più rapidamente possibile, apprezziamo l’impegno dell'FDA nel condurre una revisione completa di tutti i dati che supportano la nostra NDA e rimaniamo impegnati nel lavorare a stretto contatto con loro durante il resto del percorso regolatorio".
L'FDA ha precedentemene concesso lo status di revisione prioritaria a eteplirsen che viene attribuito a farmaci che forniscono un trattamento li dove non vi sono terapie adeguate. L'FDA ha anche concesso a eteplirsen la designazione di patologia pediatrica rara così come quella di farmaco orfano e lo status “Fast Track”.
Si stima che la distrofia muscolare di Duchenne colpisca all'incirca uno ogni 3500-5000 ragazzi nati in tutto il mondo, il 13 % dei quali ha una mutazione trattabile con eteplirsen o lo skipping dell’esone 51.
Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project Onlus
TRIAL CLINICO CON CAT-1004, PRONTI A PARTIRE CON LA SECONDA FASE
Novità dal trial clinico di fase 1/2 moveDMD con CAT-1004, l'anti-infiammatorio sviluppato dalla company statunitense Catabasis. CAT-1004 è una molecola sperimentale sviluppata per bloccare l'attività della forma attiva di NF-KB, una proteina chiave nella coordinazione della risposta cellulare al danno muscolare, stress e infiammazione. Nel muscolo scheletrico questa proteina, guida la degenerazione muscolare e inibisce la rigenerzione.
Lo studio clinico con CAT-1004 è in corso negli Stati Uniti e sta coinvolgendo pazienti DMD dai 4 ai 7 anni che non hanno mai assunto steroidi o non li assumono da almeno 6 mesi.
Catabasis ha annunciato che la prima parte dello studio, finalizzata a verificare sicurezza tollerabilità e farmacocinetica (l'assorbimento della molecola nel corpo), è stata completata con successo e sono ora pronti a partire con la seconda parte.
I pazienti coinvolti nel trial hanno assunto CAT-1004 a uno dei 3 dosaggi possibili per un periodo pari a una settimana. In tutti i casi, la somministrazione è stata ben tollerata e la gran parte degli effetti collaterali osservati sono stati di grado lieve e di natura gastrointestinali (principalmente diarrea). Non sono stati osservati effetti collaterali gravi e nessuno dei bambini ha dovuto smettere di assumere la molecola in studio. Per quanto riguarda l'assorbimento (ovvero la farmacocinetica), la quantità di CAT-1004 misurata nel sangue dei pazienti è paragonabile a quella osservata in uno studio clinico su volontari sani adulti dove era stata anche osservata l'inibizione di NF-KB.
La seconda parte dello studio sarà un trial clinico in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo della durata di 12 settimane. Lo studio servirà a valutare la sicurezza e l'efficacia di CAT-1004 e coinvolgerà altri pazienti oltre a quelli che hanno partecipato alla fase precedente.
