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Studio clinico con PF-06252616 per la Duchenne

Il trial di fase 2 con l’inibitore della miostatina sviluppato da Pfizer procede.

Riportiamo di seguito gli ultimi aggiornamenti.

 di Francesca Ceradini

Come agisce PF-06252616

 PF-06252616 è una molecola sperimentale sviluppata dall’azienda farmaceutica Pfizer per promuovere un aumento della massa muscolare. Questa molecola agisce direttamente sulla miostatina, un’importante proteina prodotta dalle cellule del muscolo scheletrico che inibisce la crescita muscolare. Andando più nel dettaglio, PF-06252616 è un anticorpo monoclonale (prodotto in laboratorio) che lega specificatamente la miostatina neutralizzando la sua azione di “freno” sull’aumento della massa muscolare e consentendo così al muscolo di aumentare le proprie dimensioni.

L’idea di utilizzare la miostatina come bersaglio per sviluppare una terapia per la Duchenne nasce anni fa da osservazioni fatte su animali (mucche e topi), e nell’uomo, in cui una perdita della funzionalità della miostatina (causata da mutazioni genetiche) provoca un importante aumento della massa e della forza muscolare. I primi risultati, ottenuti da studi preclinici, effettuati su topi modello per la DMD, hanno dimostrato che strategie terapeutiche mirate a bloccare l’attività della miostatina potrebbero essere una buona via per favorire un aumento della massa muscolare e compensare così la progressiva perdita di tessuto, e di forza muscolare, tipica della patologia.

Gli studi clinici

Il passaggio allo studio sull’uomo è stato compiuto con l’avvio di un trial clinico di fase 1 in cui PF-06252616 è stato testato su volontari sani. I risultati hanno dimostrato la sicurezza della somministrazione del farmaco sull’uomo e hanno evidenziato un aumento della massa muscolare dopo un mese di trattamento.

Questi dati positivi hanno permesso di passare a una sperimentazione di fase 2 su bambini e ragazzi Duchenne. Si tratta di uno studio clinico internazionale e multicentrico, avviato a fine 2014 e ancora in corso, in diversi centri clinici nel mondo. Il trial è finalizzato a valutare la sicurezza, la tollerabilità, l’efficacia, la farmacocinetica (gli effetti dell’organismo sul farmaco) e la farmacodinamica (gli effetti del farmaco sull’organismo) di PF-06252616 nei pazienti DMD. Lo studio clinico è di tipo randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con dosaggio crescente. Ovvero: a ogni partecipante sarà assegnato il trattamento con il farmaco o con il placebo e quest’assegnazione sarà eseguita in maniera casuale, durante l’intero trial né i clinici né i pazienti sono a conoscenza del trattamento effettuato. Lo studio dura due anni (96 settimane) ed è suddiviso in due parti. Tutti i partecipanti sono divisi in tre diversi gruppi di trattamento: due tra questi prevedono una somministrazione mensile intravenosa di dosi crescenti di PF-06252616, mentre il terzo riceve con le stesse modalità il placebo. Dopo le prime 48 settimane l’assegnazione di trattamento viene modificata: chi è stato trattato con il placebo passa alla somministrazione di PF-06252616, mentre dei due gruppi che hanno ricevuto la molecola sperimentale, uno è destinato al trattamento con il placebo e l’altro continua ad assumere la molecola sperimentale. Questo disegno consente così a tutti i pazienti di assumere PF-06252616 per almeno 48 settimane.

L’arruolamento per lo studio di fase 2

 L’obiettivo finale è di avere 105 pazienti che partecipino al trial nei diversi centri clinici. L’arruolamento è di tipo competitivo, il che vuol dire che è un arruolamento progressivo nel tempo e che non vi è un numero definito di pazienti per centro. Ogni centro clinico prosegue con l’arruolamento e quando si è raggiunto il numero totale di partecipanti richiesti, a livello internazionale, il reclutamento chiude. Ed è proprio per questo meccanismo che il trial avviato a fine 2014 è ancora in fase di arruolamento.  Ad oggi, i pazienti arruolati e suddivisi nei vari gruppi di trattamento sono 70, esattamente due terzi del target finale di partecipazione che dovrebbe essere raggiunto entro maggio 2017.

Lo studio inizialmente avviato in 23 centri clinici tra Europa (Italia e Regno Unito), Stati Uniti, Canada e Giappone è stato recentemente esteso ad altri 14 centri che includono anche la Polonia, la Bulgaria e l’Australia. In Italia, i centri clinici già attivi e che hanno già iniziato l’arruolamento sono l’Istituto Gaslini di Genova e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma. Mentre saranno a breve attivati, e cominceranno l’arruolamento entro la fine di quest’anno, il Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma e il Policlinico Universitario di Messina.

Possono partecipare al trial i pazienti DMD con una diagnosi di distrofia muscolare di Duchenne di età compresa tra i 6 e i 15 anni, con capacità di deambulazione, in trattamento stabile con steroidi e in grado di eseguire il test dei “4 gradini” con un determinato risultato (maggiore o uguale a 0.33 scalini/secondo ma inferire o uguale a 1.6 scalini/secondo).

Fino ad oggi, lo studio clinico ha mostrato che PF-06252616 è ben tollerato, senza effetti indesiderati di rilievo. Il primo paziente ha completato la sperimentazione e parteciperà allo studio di estensione, già progettato ma non ancora avviato, per valutare la sicurezza del farmaco sperimentale per una somministrazione su lunghi periodi.

PF-06252616, ora noto anche come domagrozumab, ha ottenuto da parte dell’agenzia regolatoria statunitense (FDA) la designazione di Farmaco Orfano a luglio 2012 e la “Fast Track Designation” a novembre 2012. La Fast Track designation è un iter statunitense ideato per facilitare lo sviluppo e accelerare il processo di valutazione per i farmaci per il trattamento di patologie gravi che affrontano un bisogno medico non soddisfatto. A questo si aggiunge la designazione europea di Farmaco Orfano ricevuta a febbraio 2013 da parte dell'Agenzia europea per i medicinali (EMA).

Chi ha i requisiti richiesti e volesse partecipare al trial può contattare direttamente i centri clinici coinvolti nello studio :  

• UO Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative dell’Istituto Giannina Gaslini, Genova - Dott.ssa Chiara Fiorillo, email: malattieneuromuscolari@gaslini.org, chiara.fiorillo@edu.unige.it
• UOC Neurologia Pediatrica e Malattie Muscolari dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma – Dott.ssa Adele D’Amico, email: adele2.damico@opbg.net

• UO di Neuropsichiatria Infantile del Policlinico Universitario Agostino Gemelli, Roma – Dott.ssa Marika Pane, email: Marika.pane@policlinicogemelli.it
• UOC di Neurologia e Malattie Neuromuscolari con integrato Centro Clinico Nemo Sud Policlinico Universitario "G. Martino", Messina – Dott.ssa Sonia Messina, email: smessina@unime.it

Per avere informazioni più dettagliate sugli studi clinici in corso e in avvio:

Guardate il webinar di Parent Project Onlus di Dicembre 2015

Andate sul sito www.clinicaltrials.gov

Studio di fase 2

Studio di estensione

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