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Crispr: nuovi importanti risultati dagli studi preclinici in cani DMD

Ci sono buone notizie sul fronte dell’editing genomico con Crispr, l’ormai nota tecnologia innovativa di “taglia e cuci genetico” studiata in tutto il mondo come nuova strategia terapeutica per correggere le mutazioni in diverse malattie genetiche. Uno studio appena pubblicato su Science dimostra un alto livello di rispristino della distrofina mediante l’utilizzo di Crispr in un modello canino per la Duchenne.

Le novità arrivano da Exonics Therapeutics, la biotech statunitense focalizzata sulle malattie neuromuscolari - in particolar modo sulla distrofia muscolare di Duchenne - e riguardano i risultati di un importante studio guidato da Eric Olson, dell’UT Southwestern Medical Center di Dallas, e pubblicati ieri sulla prestigiosa rivista scientifica Science. Gli esperimenti sono stati condotti su cani naturalmente affetti dalla DMD: mediante l’utilizzo del sistema Crispr, i ricercatori sono riusciti a ripristinare la produzione della distrofina in cani che hanno una mutazione naturale che comporta la delezione dell’esone 50.

I dati ottenuti dai ricercatori evidenziano un rispristino nell’espressione della distrofina che ha raggiunto fino al 90% del livello normale della proteina in alcuni muscoli scheletrici e in quello cardiaco, e fino al 58% nel diaframma, senza mostrare risposte immunitarie. Studi precedenti avevano già dimostrato risultati promettenti con Crispr nelle cellule umane e in modelli murini della patologia, ma è la prima volta che i ricercatori passano al modello canino, un modello importante poiché presenta caratteristiche cliniche e patologiche simili alla manifestazione nell’uomo.

Si parla già di un prossimo passo verso gli studi clinici nei pazienti, i risultati sono sicuramente molto promettenti ma è importante non dimenticare che lo sviluppo clinico di nuove terapie innovative è sempre lungo e complesso. Una terapia a base di Crispr per la Duchenne non è dietro l’angolo, ma è sicuramente più vicina.

Strategie terapeutiche come l'editing genomico e la terapia genica rappresentano una grande speranza per la comunità Duchenne ma sono una vera e propria sfida non solo per quanto riguarda la complessità biologica del sistema in studio ma anche rispetto alla potenziale futura fruibilità dei pazienti. A questo riguardo vi segnaliamo un’intervista fatta a Francesca Ceradini, Responsabile scientifico di Parent Project, pubblicata ieri su “Il Manifesto”. 

Riportiamo di seguito la traduzione del Comunicato Stampa di Exonics:

Exonics annuncia la pubblicazione di una ricerca che dimostra il ripristino dell’espressione della distrofina attraverso la tecnologia di correzione genica nel modello canino della distrofia muscolare di Duchenne.

30 agosto 2018

- La somministrazione sistemica dei componenti di editing genomico a singolo taglio CRISPR ha ripristinato l’espressione della distrofina fino al 92% dell’espressione normale nel muscolo cardiaco dei cani.

- Il primo studio con la tecnologia a singolo taglio di Exonics in mammiferi di grandi dimensioni supporta l’avanzamento verso la clinica.

- Lo studio è stato pubblicato online sulla rivista Science.

CAMBRIDGE, Mass. – 30 agosto, 2018 – Exonics Therapeutics, Inc., una company biotecnologica focalizzata sullo sviluppo di terapie di editing genomico per il trattamento di pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne e altre patologie neuromuscolari, ha annunciato oggi la pubblicazione di uno studio preclinico che dimostra il ripristino in vivo dell’espressione della distrofina in un modello canino della distrofia muscolare di Duchenne attraverso la tecnologia di singolo taglio CRISPR della company. La pubblicazione scientifica dal titolo  “Gene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy,”  è stata pubblicata online sulla rivista Science.

Lo studio preclinico ha valutato sia la somministrazione intramuscolo che sistemica dei componenti del sistema di editing genomico CRISPR  in cani che hanno una mutazione naturale in un sito di splicing che comporta la delezione dell’esone 50 del gene della distrofina. Nell’uomo, la delezione dell’esone 50 del gene della distrofina è una delle delezioni di singoli esoni più comuni che causano la Duchenne. Lo studio ha dimostrato che la somministrazione sistemica di una singola dose di virus adeno associato (AAV) codificante l’enzima di editing genomico CRISPR/Cas9 e un filamento guida ad RNA, ha ripristinato efficientemente l’espressione della distrofina, la proteina chiave assente nei bambini affetti da Duchenne. Ad otto settimane dal trattamento, i cani trattati hanno mostrato un’espressione della distrofina fino al 90% dei livelli normali nel muscolo scheletrico, a seconda del tipo di muscolo, rispetto agli animali non trattati. Nel cane che ha ricevuto il dosaggio più elevato, l’espressione della distrofina nel muscolo cardiaco è stata ripristinato al 92% dei livelli normali. È importante notare che nello studio non sono stati rilevati  effetti off-target dovuti all’editing genomico.

Lo studio è stato condotto in collaborazione con il UT Southwestern Medical Center e il Royal Veterinary College (RVC) di Londra in accordo con le piene approvazioni etiche nazionali e locali. Il supporto iniziale per lo studio è stato fornito da CureDuchenne Ventures, la branca di CureDuchenne che finanzia progetti emergenti per identificare trattamenti per la Duchenne.

“I risultati incoraggianti provenienti da questo studio preliminare che impiega l’approccio a taglio singolo CRISPR di Exonics sono molto significativi come modello per futuri studi traslazionali”, ha detto Eric Olson, Ph.D., e co-autore della pubblicazione, fondatore e chief science advisor di Exonics, professore e chair del Dipartimento di Biologia Molecolare presso il UT Southwestern Medical Center. “I cani hanno caratteristiche cliniche e patologiche simili alla manifestazione nell’uomo della Duchenne, tra cui la debolezza muscolare, l’atrofia e la fibrosi. Questi risultati sono stati ottenuti partendo dalla nostra esperienza  nella correzione delle mutazioni della Duchenne in cellule provenienti dai pazienti e in modelli murini della patologia. Studi a lungo termine ci permetteranno di valutare ulteriormente la sicurezza e la durata dei benefici mentre procediamo con lo sviluppo del nostro trattamento in direzione degli studi clinici.”

“La dimostrazione dell’efficacia e sicurezza dell’approccio CRISPR a singolo taglio di Exonics in mammiferi di grandi dimensioni è un importante obiettivo prima della valutazione del potenziale di questo approccio per il trattamento dei pazienti con Duchenne, una patologia muscolare devastante dei bambini per la quale sono disperatamente necessari nuovi approcci di trattamento,” ha detto John Ripple, chief executive officer di Exonics. “Siamo impazienti di proseguire le nostre ricerche per fornire le informazioni necessarie ai fini dello sviluppo di un trattamento somministrabile in un’unica volta, sicuro ed efficace per riparare le mutazioni nel gene della distrofina che causano la distrofia muscolare di Duchenne.”

Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico Parent Project onlus

Potete scaricare il Comunicato Stampa originale di Exonics al seguente link

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Pfizer interrompe gli studi clinici con Domagrozumab (PF-06252616) per il trattamento della Duchenne

Siamo molto dispiaciuti di dover annunciare l’interruzione dei due studi clinici in corso per valutare domagrozumab (PF-06252616) come trattamento per la Duchenne. Si tratta dello studio di sicurezza ed efficacia di fase 2 (B5161002) e dello studio di estensione in aperto (B5161004).

Gli studi non sono stati interrotti per questioni di sicurezza, ma perché il trial di fase 2 non ha raggiunto il suo obiettivo primario di efficacia, ovvero una differenza nella variazione media rispetto al basale nel test dei 4 gradini dopo un anno di trattamento con domagrozumab rispetto al placebo in pazienti con Duchenne.

Domagrozumab è una molecola, sviluppata da Pfizer, che ha la funzione di promuovere un aumento della massa muscolare inibendo la miostatina. Lo studio clinico di fase 2, condotto in doppio cieco e controllato con placebo, è stato progettato per valutare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l’efficacia di dosaggi multipli crescenti di domagrozumab, somministrati mensilmente per via endovenosa, in 121 pazienti DMD di età compresa tra i 6 e i 15 anni, deambulanti e in trattamento con steroidi. Il trial ha coinvolto anche tre centri clinici italiani: l’Istituto G. Gaslini di Genova, l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma e il Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma.

Tutti i centri clinici coinvolti nei trial in questioni hanno ricevuto le indicazioni su come procedere con l’interruzione. I partecipanti agli studi che hanno bisogno di adeguate informazioni potranno rivolgersi ai clinici di riferimento dei trial.

Riportiamo di seguito la traduzione del Comunicato Stampa diffuso oggi da Pfizer:

Pfizer interrompe gli studi clinici con  Domagrozumab (PF-06252616) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne

NEW YORK, NY, 30 agosto 2018 - Pfizer Inc. (NYSE: PFE) ha annunciato oggi l’interruzione di due studi clinici in corso per valutare domagrozumab (PF-06252616) per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD): uno studio di fase 2 sulla sicurezza ed efficacia  (B5161002) e lo studio di estensione in aperto (B5161004). Lo studio di fase 2 (B5161002), non ha raggiunto il suo obiettivo primario di efficacia che consiste nel dimostrare una differenza nel cambiamento medio rispetto al basale nel test di salita dei 4 gradini (in secondi) dopo un anno di trattamento con domagrozumab rispetto al placebo nei pazienti DMD. L’ulteriore valutazione della totalità dei risultati, che include gli endpoint secondari, non ha supportato un effetto significativo del trattamento. La decisione è stata presa dopo un’accurata revisione dei dati disponibili al momento delle analisi principali, che avevano valutato tutti i partecipanti allo studio dopo un anno di trattamento così come quei partecipanti che erano nello studio da oltre un anno. Gli studi non sono stati interrotti per ragioni di sicurezza. Pfizer continuerà a revisionare i dati per comprendere meglio eventuali indicazioni che potrebbero derivare da questa analisi, e condividerà i risultati con la comunità scientifica e quella dei pazienti.

“Siamo delusi di questi risultati e, anche se non proseguiremo con gli studi, i dati contribuiranno a migliorare la comprensione di questa patologia e valuteremo l’intero set di dati per capire se c’è un posto per questo farmaco nelle patologie muscolari,” ha dichiarato  Seng Cheng, PhD, Senior Vice President e Chief Scientific Officer dell’unità di ricerca sulle patologie rare di Pfizer. “Siamo estremamente grati a tutti coloro che sono stati coinvolti negli studi, in particolar modo ai ragazzi che vi hanno partecipato e alle loro famiglie.”

L’attività di ricerca di Pfizer nella DMD e nelle patologie neuromuscolari sta proseguendo con l’obiettivo di rendere disponibili terapie ai pazienti con bisogni non soddisfatti. La collaborazione continuative dell’azienda con le associazioni di advocacy e con la comunità è cruciale ai fini di identificare terapie innovative per queste patologie. Pfizer ha uno studio clinico in corso per la DMD con un approccio di terapia genica, PF-06939926, basato su un capside AAV9 ricombinante sperimentale che veicola una versione troncata, o più corta, del gene della distrofina umana (mini-distrofina) sotto il controllo di un promotore muscolo specifico umano.

Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project onlus

Potete scaricare il Comunicato Stampa ufficiale al seguente link

Per avere maggiori informazioni sugli studi clinici con domagrozumab potete consultare la Brochure sui trial clinici di Parent Project.

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OPEN AIFA: nuovo incontro per discutere di accesso precoce a Raxone per i pazienti DMD in Italia

È ancora una volta positivo il bilancio del nuovo incontro con l’Agenzia Italiana del Farmaco  che, lo scorso 5 luglio, ha visto i responsabili italiani di Santhera, l’azienda impegnata nello sviluppo clinico di Raxone, la Dott.ssa Sansone del Centro Clinico Nemo Milano e Parent Project onlus, riuniti per parlare di accesso a Raxone per i pazienti DMD in Italia.

Come sappiamo, Raxone non è ancora autorizzato per il trattamento della Duchenne in Europa e, al momento, solo nel Regno Unito i pazienti DMD in declino respiratorio e che non assumono steroidi hanno la possibilità di accedere al farmaco. I risultati positivi dello studio clinico di fase 3 DELOS, condotto in ragazzi DMD con queste caratteristiche, sono stati infatti valutati favorevolmente dall’Agenzia per i medicinali britannica ai fini dell’attivazione del programma EAMS, il programma nazionale di accesso precoce a trattamenti che non hanno ancora un’autorizzazione alla commercializzazione quando c’è un chiaro bisogno medico non soddisfatto. In Italia, invece, la sola possibilità di accesso a Raxone è attraverso la partecipazione allo studio clinico di fase 3 SIDEROS che tuttavia coinvolge solo quei pazienti Duchenne in declino respiratorio e  in trattamento con  steroidi.

Ma facciamo un passo indietro e torniamo al precedente incontro con AIFA voluto da Parent Project insieme al Prof. Mercuri (Il report dell’incontro è disponibile al seguente link). In quell’occasione si parlò delle possibilità di accesso precoce per alcuni farmaci sperimentali in fase avanzata di sviluppo e, tra questi, anche Raxone. Gli esperti dell’Agenzia si pronunciarono ritenendo opportune le richieste di accesso per Raxone basate sulla legge 326/2003 formulate per casi specifici e ben giustificati, e suggerirono inoltre di contattare l’azienda per discutere di un potenziale “expanded access”.

Proprio per dare un seguito concreto a questa prima e importante indicazione è stato chiesto, dunque, il nuovo incontro all’AIFA. In questa occasione, che ha visto presenti oltre alla nostra associazione anche la Dott.ssa Sansone – Direttore Clinico del Centro NEMO di Milano -  e i rappresentanti italiani dell’azienda produttrice del farmaco, abbiamo portato all’attenzione dell’Agenzia alcune difficoltà riscontrate nel permettere un concreto accesso a Raxone a tutti quei pazienti Duchenne in declino respiratorio, che non assumono steroidi e che potrebbero beneficiare del trattamento attraverso il percorso 326/2003 indicato. La normativa in questione prevede, oltre all’impegno del clinico di riferimento del paziente per il quale si chiede l’accesso al trattamento, anche il coinvolgimento del centro clinico di appartenenza a cui spetta il compito di presentare all’AIFA la richiesta, ed è proprio questo il passaggio critico su cui è importante intervenire.

Come leggerete nel verbale, il confronto ha consentito non solo di delineare gli interventi più opportuni da realizzare per ottenere la collaborazione dei centri necessaria a finalizzare le richieste di attivazione della procedura 326/2003, ma anche di ipotizzare una possibile raccolta dei dati sull’uso di Raxone che permetta di avere informazioni a lungo termine sull’impatto del trattamento nei pazienti DMD in Italia.

I prossimi passi di Parent Project onlus saranno nella direzione indicata da AIFA e comporteranno un’attività di sensibilizzazione verso i centri clinici di riferimento, focalizzata sul fare chiarezza sulle modalità di attuazione della procedura, soprattutto rispetto alla copertura dei costi dei farmaci erogati che, in base a questa legge e previo parere favorevole della Commissione Tecnico Scientifica di AIFA, sono a totale carico di un fondo dedicato (fondo 5% AIFA) e non gravano pertanto sui budget ospedalieri e/o regionali.

L'Agenzia inoltre, raccogliendo la nostra segnalazione di possibili difformità di adozione dello strumento normativo sul territorio, ha dato disponibilità a procedere con una comunicazione agli organi regionali competenti per richiamare le caratteristiche di questo importante strumento normativo.

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