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Santhera annuncia la pubblicazione dei dati che dimostrano a livello molecolare il differente meccanismo d’azione di vamorolone rispetto ai corticosterioidi

In un comunicato stampa diffuso il 14 settembre, l'azienda farmaceutica Santhera Pharmaceutical annuncia che i ricercatori della Emory University di Atlanta hanno pubblicato sulla rivista internazionale PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences) i risultati di una ricerca che studia le basi molecolari del meccanismo d’azione di vamorolone e che identifica i meccanismi coinvolti nella mancata attivazione di alcuni effetti collaterali tipici degli steroidi.

Era già noto che i recettori a cui si lega vamorolone sono gli stessi a cui si legano i corticosteroidi (i recettori dei glucocorticoidi, GR). Confrontando le interazioni dei due composti con il recettore, si è visto che vamorolone ha un punto di contatto in meno con il recettore rispetto ai corticosteroidi e che questa differenza modifica la capacità del recettore di legare ulteriori proteine. Nello specifico, la diversa conformazione dei siti di legame risulta in un’associazione più blanda con le proteine che attivano i geni associati ad alcuni effetti indesiderati che normalmente si osservano con i corticosteroidi. Al tempo stesso viene invece mantenuto il legame con altre proteine che agiscono da repressori e che sono necessarie per l’attività antinfiammatoria associata all’efficacia dei corticosteroidi.

Vamorolone è un farmaco in fase avanzata di sviluppo clinico con il potenziale di offrire un’alternativa valida ai corticosteroidi, l’attuale standard di cura per i ragazzi con DMD. I dati appena pubblicati supportano le proprietà farmacologiche vantaggiose di vamorolone rispetto ai corticosteroidi già osservate sia in modelli animali che in pazienti con Duchenne. Ricordiamo infatti che i primi dati provenienti dallo studio clinico in aperto con vamorolone (di cui potete leggere la notizia al seguente link) hanno mostrato un’efficacia dipendente dalla dose del farmaco e una riduzione degli effetti indesiderati.

A cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete leggere il Comunicato Stampa ufficiale diffuso da Santhera al seguente link.

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi allo studio e consultare la scheda descrittiva del trial al seguente link.

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Scoperto nuovo approccio per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne

Con piacere diffondiamo il comunicato stampa riguardante lo
studio, finanziato da Parent Project aps, del team di ricerca di Pier Lorenzo
Puri e pubblicato sulla rivista EMBO reports. Si tratta di una collaborazione internazionale tra la
Fondazione Santa Lucia IRCCS, l'istituto statunitense Sanford Burnham Prebys Medical
Discovery Institute e l'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma. Lo studio individua le vescicole extracellulari rilasciate
all'interno del tessuto muscolare distrofico come un nuovo possibile target per
potenziare l’effetto degli inibitori delle deacetilasi istoniche (iHDAC) sulla
rigenerazione muscolare, la fibrosi e l'infiammazione. La capacità degli inibitori
delle deacetilasi di contrastare la progressione della patologia, aumentando il
potenziale rigenerativo dei muscoli distrofici, è stata dimostrata in studi
precedenti. Givinostat è infatti un inibitore delle istone deacetilasi ed è in
grado di riattivare la corretta cascata di eventi molecolari che permette al
tessuto muscolare di rispondere al danno con un meccanismo antiinfiammatorio e
rigenerativo.

La nostra associazione desidera
ringraziare oltre ai ricercatori coinvolti anche tutta la comunità di pazienti
inclusi negli studi clinici con gli inibitori delle deacetilasi istoniche che
hanno reso possibile il raggiungimento dei risultati descritti

Roma, 15
settembre 2020 – Un team di ricercatori della Fondazione Santa Lucia IRCCS,
dell'Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma e del Sanford Burnham Prebys
Medical Discovery Institute di La Jolla, California, ha dimostrato che un
intervento farmacologico volto a correggere il contenuto delle vescicole
extracellulari rilasciate all'interno del tessuto muscolare distrofico può
ripristinare la capacità di rigenerazione dei muscoli e prevenire le fibrosi
muscolari.

Lo studio,
pubblicato su EMBO Reports, rivela un nuovo promettente approccio terapeutico
per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), e ha implicazioni di vasta
portata nel campo delle distrofie muscolari e della medicina rigenerativa in
generale.

Le
vescicole extracellulari sono particelle bioattive scambiate tra cellule del
nostro corpo e pertanto capaci di influenzare l’attivita’ dei nostri organi e
tessuti. Nell’ultimo decennio queste particelle hanno attirato l’attenzione
della comunità biomedica a causa del loro potenziale terapeutico. Esse
contengono infatti informazioni, sotto forma di DNA, RNA o proteine, che
vengono trasmesse tra cellule di diverso tipo. Le alterazioni nel contenuto di
queste particelle portano, nei muscoli distrofici, a una comunicazione errata
tra le cellule presenti nell’interstizio dei muscoli distrofici e ne alterano
il comportamento. In questo studio, gli scienziati hanno scoperto che queste
alterazioni possono essere corrette per ripristinare la comunicazione
fisiologica tra le cellule dei muscoli distrofici.

"Il
nostro studio mostra che le vescicole extracellulari sono mediatori bioattivi
che possono trasferire i benefici dei farmaci, in questo caso inibitori
dell’istone deacetilasi (iHDAC), per il trattamento della distrofia muscolare
di Duchenne", afferma Pier Lorenzo Puri, Full Professor al
Sanford-Burnham-Prebys Medical Discovery Institute, precedentemente Direttore
del Laboratorio di Epigenetica e Farmacologia Rigenerativa della Fondazione
Santa Lucia IRCCS, e autore dello studio. “Abbiamo scoperto le potenzialità del
trattamento con iHDAC quasi vent’anni fa, e svolto il lavoro preclinico che ha
portato alla sperimentazione clinica oggi in corso su bambini con distrofia di
Duchenne.”

Nelle
sperimentazioni cliniche in corso, i bambini con Duchenne sono infatti trattati
con inibitori dell’istone deacetilasi (iHDAC) a dosi sub-ottimali a causa del
rischio di effetti collaterali avversi. L’auspicio degli scienziati è che le
vescicole extracellulari possano fornire un nuovo approccio basato sul rilascio
nei muscoli distrofici di queste particelle bioattive non immunogeniche che
mantengano l'azione benefica degli iHDAC sui muscoli distrofici senza causare
gli effetti secondari sistemici indesiderati di questi farmaci.

"Visto
che il potenziale terapeutico degli inibitori delle istone deacetilasi
disponibili in questo momento è limitato da alcuni effetti avversi sistemici –
spiega Puri - riteniamo che l'utilizzo di vescicole extracellulari corrette
farmacologicamente con iHDAC possa essere esplorato per veicolare nei muscoli
distrofici una sorta di “essenza” dell’azione farmacologica di questi farmaci
evitandone gli effetti indesiderati".

Approfondimento sulla ricerca:

Didascalia: con il progredire della distrofia muscolare di Duchenne (DMD), i livelli di RNA benefico (in viola) nei muscoli, chiamato miR-206, si riducono. Per lo studio i ricercatori sono stati capaci di incrementare la quantità di miR-206 nelle vescicole extracellulari in cellule staminali di tessuto muscolare permettendo la rigenerazione dei muscoli.

Recenti studi hanno rivelato un alto
numero di cellule presenti negli spazi tra le miofibre muscolari e in grado di
contribuire ai processi rigenerativi muscolari. Tra queste celluleci sono i
progenitori fibro-adipogenici (FAP), che normalmente aiutano le cellule
staminali muscolari a rigenerare le miofibre in seguito a traumi muscolari.
Precedenti ricerche del team di Puri hanno dimostrato che con il progredire
della distrofia di Duchenne la funzione di queste cellule viene alterata al
punto che anziche’ “aiutare” le cellule staminali muscolari a rigenerare le
miofibre distrutte dalla malattia, attivano un processo di riparazione
alternativo, ma patologico – ovvero riparano il muscolo con cicatrici
fibrotiche. La continua apposizione di materiale fibrotico al posto di miofibre
contrattili nei muscoli distrofici viene considerato un evento chiave per la
perdita della funzione muscolare nei pazienti affetti dalla distrofia muscolare
di Duchenne, ma anche altre forme di distrofia muscolare.

Gli
scienziati sospettavano che una comunicazione alterata tra FAP e cellule
staminali muscolari, dovuta a modificazioni nel contenuto delle vescicole
extracellulari scambiate tra queste cellule, potesse essere parte del problema.
Per rispondere a questa domanda, Martina Sandonà, ricercatrice della Fondazione
Santa Lucia IRCCS e prima autrice dello studio, insieme ai suoi colleghi ha
condotto una serie di esperimenti utilizzando biopsie muscolari di pazienti
affetti da distrofia muscolare di Duchenne arruolati in uno studio di
sperimentazione clinica con iHDAC. I ricercatori sono stati in grado di
dimostrare che con il progredire della distrofia la comunicazione cellulare
attraverso le vescicole extracellulari viene progressivamente alterata nel
tempo, compromettendo il potenziale di rigenerazione dei muscoli. I ricercatori
hanno dimostrato che la correzione del contenuto delle vescicole extracellulari
con un inibitore HDAC attiva le cellule staminali muscolari e promuove la
rigenerazione riducendo la fibrosi e l'infiammazione.

"I
nostri risultati possono probabilmente essere estesi ad altre condizioni e
malattie, poiché le vescicole extracellulari farmacologicamente 'trattate'
potrebbero essere sfruttate come strumento terapeutico nella medicina
rigenerativa", afferma Valentina Saccone, PhD in Genetica Medica e
ricercatrice alla Fondazione Santa Lucia IRCCS. "Queste particelle
potrebbero anche essere utilizzate come approccio adiuvante per altri
trattamenti, come le terapie geniche o cellulari" aggiunge Saccone.

Una possibile speranza

Progressi
nel trattamento della DMD sono molto attesi dalle persone affette dalla
malattia e dai loro familiari. La malattia genetica è causata da mutazioni
geniche che portano alla mancata espressione della distrofina, una proteina
deputata al mantenimento dell’integrita’ di struttura delle fibre muscolari in
seguito alla contrazione. I muscoli di pazienti affetti da distrofia muscolare
di Duchenne sono pertando vulnerabili alla degenerazione post-contrazione che
porta alla progressiva perdita di tessuto muscolare contrattile e sostituzione
con tessuto fibrotico.

La
distrofia muscolare di Duchenne colpisce principalmente i bambini maschi (circa
uno su 5.000 nati), con sintomi che spesso compaiono tra i 3 e i 5 anni. I
progressi fatti nel campo della ricerca medica e una presa in carico
multidisciplinare hanno consentito di raddoppiare l’aspettativa di vita e
superare la terza decade.

"Per
i bambini e gli adulti che convivono con la DMD e le loro famiglie, la ricerca
fornisce un raggio di speranza per un futuro migliore", afferma Filippo
Buccella, fondatore di Parent Project aps, che ha fornito un supporto continuo
al team di Puri negli ultimi 20 anni e ha finanziato questa ricerca.
"Questo studio rivela un nuovo promettente approccio terapeutico per la
Duchenne – continua Buccella -  e ci
avvicina di un passo ai trattamenti che aiutano i bambini a mantenere la forza
muscolare il più a lungo possibile e a vivere vite lunghe e appaganti".

Martina
Sandonà aggiunge: “Questo studio ha un significato speciale per me: il mio
sogno è sempre stato quello di avere l'opportunità di aiutare i ragazzi che
vivono con la DMD attraverso la ricerca".

Questo
lavoro fornisce anche un esempio della dedizione incessante allo studio della
Duchenne da parte del team di Puri.

"Più
opzioni abbiamo per trattare la distrofia di Duchenne meglio è, poiché è
probabile che i farmaci con diversi meccanismi di azione possano essere più
efficaci in combinazione", afferma Sharon Hesterlee, Ph.D, Vicepresidente
esecutivo e Direttore della ricerca della MuscularDystrophy Association (MDA).

Il team di ricerca

Le prime
autrici dello studio sono Martina Sandonà (Fondazione Santa Lucia IRCCS -
Sapienza Università di Roma) e Silvia Consalvi (Fondazione Santa Lucia IRCCS).

Altri
autori: Luca Tucciarone (Fondazione Santa Lucia IRCCS - Sapienza Università di
Roma); Marco De Bardi e Daniela Francesca Angelini (Fondazione Santa Lucia
IRCCS); Manuel Scimeca (Università degli Studi di Roma “Tor Vergata”);
Valentina Buffa e Antonella Bongiovanni (CNR); Adele D'Amico ed Enrico Silvio
Bertini (Ospedale Pediatrico Bambino Gesù); Sara Cazzaniga; Marina Bouché
(Sapienza Università di Roma).

Questo
lavoro è supportato dal National Institutes of Health (1R01AR076247-01,
R01GM134712-01),il Ministero della Salute italiano (GR2016-02362451), il
Duchenne Parent Project Italy and Netherland, MuscularDystrophy Association
(MDA), Epigen e l’Association FrancaisecontrelesMyopathies (AFM). Il DOI dello
studio è 10.15252 / embr.202050863.

Ufficio Stampa -
Fondazione Santa Lucia IRCCS: 

Davide Pagnanelli

Cell.: +39 392 2168442

Mail: d.pagnanelli@hsantalucia.it

Link al comunicato in lingua inglese: https://www.sbpdiscovery.org/news/scientists-uncover-a-novel-approach-to-treating-duchenne-muscular-dystrophy

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by Archiver

Santhera annuncia il completamento del reclutamento dello studio VISION-DMD con vamorolone

Santhera Pharmaceuticals ha annunciato l’11 settembre che l’azienda partner ReveraGen Biopharma ha completato il reclutamento nello studio di fase 2b VISION-DMD con vamorolone. La molecola, sviluppata da ReveraGen e per la quale Santhera ha acquisito i diritti di licenza per tutte le indicazioni a livello globale, è  in grado di legare gli stessi recettori dei corticosteroidi e di modificarne l’attività a valle, funzionando quindi come potenziale farmaco alternativo all’attuale standard di cura per i ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne.

Lo studio VISION-DMD, della durata di 48 settimane, è stato disegnato come studio pilota per valutare l’efficacia e la sicurezza di vamorolone somministrato oralmente a due diversi dosaggi (2 o 6 mg/kg/die) rispetto al prednisone o al placebo in bambini con DMD di età compresa tra i 4 e i 7 anni non compiuti.

Sono 121 i pazienti attualmente reclutati in 30 centri clinici tra America, Europa, Israele e Australia, di cui l’ultimo completerà le prime 24 settimane di trattamento nel primo trimestre del 2021. La lettura dei dati principali, attesa per il secondo trimestre, prevede valutazioni della forza muscolare e della funzionalità motoria, con il tempo per alzarsi da terra (TTSTAND) come esito di valutazione primario. Le successive 24 settimane di trattamento valuteranno la persistenza degli effetti nel tempo, con l’obiettivo di confermare il profilo di tollerabilità di vamorolone già evidenziato nello studio di fase 2a condotto su 48 bambini con DMD nella stessa fascia di età, e di poterlo offrire in alternativa ai corticosteroidi. Se i risultati dei dati relativi alle prime 24 settimane di trattamento saranno positivi, si aprirà la strada per una sottomissione regolatoria all’agenzia statunitense FDA nel quarto trimestre 2021. 

Vamorolone ha ottenuto lo stato di Farmaco Orfano negli Stati Uniti e in Europa, la designazione Fast Track e Malattia Pediatrica Rara negli Stati Uniti e di Farmaco Innovativo Promettente (PIM) nel Regno Unito.

A cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps

Potete leggere il Comunicato Stampa ufficiale diffuso da Santhera al seguente link.

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Aggiornamenti da Sarepta sulla terapia genica con la microdistrofina SRP-9001

In un comunicato stampa emesso il 9 settembre, l'azienda farmaceutica statunitense Sarepta Therapeutics ha annunciato di aver concluso un  confronto con l’Office of Tissues and Advanced Therapies – OTAT (una divisione della FDA che si occupa di regolamentare i  prodotti di terapia genica negli Stati Uniti) in merito ai prossimi studi con SRP-9001, la terapia genica con la microdistrofina sviluppata dall’azienda.L’obiettivo del confronto era ottenere dalla FDA un accordo per la prossima fase degli studi clinici di terapia genica con SRP-9001 che impiegherà materiale di grado commerciale, ovvero ottenuto attraverso lo stesso processo commerciale che verrebbe usato se SRP-9001 fosse approvato dalla FDA.In base a quanto riportato nel comunicato, la FDA avrebbe chiesto a Sarepta di fornire ulteriori dati per valutare il materiale di grado commerciale.  L’azienda risponderà tempestivamente alla richiesta al fine di procedere rapidamente verso la prossima fase di sperimentazione clinica.

A cura dell'Ufficio Scientifico di Parent Project aps 

Potete leggere il comunicato stampa ufficiale diffuso da Sarepta al seguente link

Potete ascoltare gli ultimi aggiornamenti relativi allo studio e consultare la scheda descrittiva del trial al seguente link

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