DRCI: STORICA ALLEANZA PER LA RICERCA
PARIGI, 17 Gennaio 2007 - Le principali organizzazioni mondiali per la distrofia muscolare hanno lanciato una storica coalizione che mettera' in comune conoscenze e risorse nel tentativo di accelerare lo sviluppo di promettenti trattamenti e di una terapia per la forma piu' frequente e tipica dell'infanzia.
In un incontro a Parigi, le organizzazioni - Association Française contre les Myopathies (AFM) of France, Muscular Dystrophy Association (MDA), Parent Project Muscular Dystrophy (
PPMD), entrambi dagli Stati Uniti, e l'United Parent Projects Muscular Dystrophy (UPPMD),con il suo quartier generale in Olanda - hanno ufficialmente firmato un accordo per lanciare la Duchenne Research Collaborative International (DRCI).
"Questo e' un giorno monumentale per l'intera comunita' Duchenne (DMD) in tutto il mondo," ha detto Lou Kunkel, PhD, Professore di Genetica e Pediatria presso l'Harvard Medical School, e capo del gruppo di ricercatori che ha scoperto il gene della DMD nel in 1986. "Questa storica collaborazione tra le principali organizzazioni Duchenne nel mondo ha il potenziale di fornire un realistico e straordinario impulso agli sforzi per contrastare questa devastante e letale patologia."
Nel formare la DRCI, le organizzazioni hanno dichiarato il loro impegno acooperare, collaborare e comunicare apertamente nel sostegno di progetti per poter accelerare lo sviluppo della ricerca traslazionale in opportunita' terapeutiche che permettano di trattare la Duchenne.
Inoltre, sebbene concentrati strettamente sulla Duchenne, i partners hanno una visione piu' ampia che questa iniziativa potrà servire come unmodello collaborativo nella lotta alle malattie neuromuscolari tramite il miglioramento dell'accesso alle informazioni che riguardano le malattie rare, creando solide collaborazioni pubblico/privato e, infine, incrementando la quantita' di fondi disponibili per la ricerca sulle malattie.
"Questo e' certamente un significativo passo avanti per la comunita' Duchenne, ma riteniamo che questo modello organizzativo che stiamo costruendo potra' essere ampiamente replicato a beneficio di pazienti con altri disordini neuromuscolari o altre malattie rare in tutto il mondo." Ha dettoLaurence Tiennot-Herment, Presidente dell'AFM. "Creando la DRCI, stiamo chiaramente indicando una nuova strada che potra' essere utile per migliorare la collaborazione e accelerare i programmi di ricerca per innumerevoli altre condizioni."
La quantita' di fondi investita nella ricerca sulla DMD e' cresciuta significativamente durante gli ultimi cinque anni.
Negli Stati Uniti, questo e' dovuto in larga parte alla realizzazione degli Emendamenti per l'Assistenza, la Ricerca e l'Educazione della Comunita' Duchenne (Muscular Dystrophy Community Assistance, Research, and Education Amendments, "MD CARE" Act del 2001). Questa legge ha prodotto una nuova infusione di fondi alla ricerca, la creazione da parte dell'NIH (National Institutes of Health) di sei "centri di eccellenza" nella ricerca, e un maggiore interesse all'educazione sulla salute pubblica tramite il centro per il controllo e la prevenzione delle malattie (Centers for Disease Control and Prevention).
L'Unione Europea (EU) ha recentemente approvato un finanziamento di 10 milioni di euro per aiutare i pazienti affetti dalle malattie muscolari. Questi finanziamenti riuniranno la maggior parte dei migliori clinici e ricercatori di tutto il mondo in un network, il "TREAT-NMD", con lo scopo di migliorare i trattamenti e trovare cure per questi gravi disordini neuromuscolari.
Nello sviluppo della DRCI, i responsabili delle comunita' Duchenne internazionali hanno stabilito una prima serie di tre obiettivi a breve termine:
1. Una Agenzia per gli Investimenti nella Ricerca e per le Risorse della Ricerca. Questa garantira' alla comunita' Duchenne dei pazienti e dei ricercatori un servizio unico e centralizzato di monitoraggio dei progetti di ricerca e delle locazioni e disponibilita' di risorse chiave per la ricerca stessa.
2. Un Registro Globale dei Pazienti. Attraverso il registro globale dei pazienti, le poche informazioni ottenute a livello regionale e locale potranno essere consolidate in un unico "super database," che fornira' alle agenzie sanitarie pubbliche ed ai ricercatori una maggiore possibilita' di studiare i singoli casi di Duchenne in tutto il mondo in una prospettiva molto piu' vasta. Questo avra' il grande vantaggio di consentire ai pazienti in tutto il mondo, specie a quelli in zone piu' remote, di avere l'opportunita' di poter essere selezionati per potenziali sperimentazioni di trattamenti salvavita e nuove terapie. Un database centralizzato aiutera' i ricercatori a localizzare in modo piu' efficiente eventuali candidati per i trials clinici.
3. Un Network Globale per i Trials Clinici che costruirà una piattaforma di sistemi di supporto critici per una efficiente gestione della ricerca clinica. Tramite questo network, la ricerca traslazionale portata avanti dalla comunita' globale dei ricercatori Duchenne sara' accelerata dal momento che i ricercatori potranno usufruire di un database condiviso e da risorse di ricerca convalidate, evitando perciò inutili e costose duplicazioni degli sforzi.
La DRCI ha anche istituito un Comitato Etico Professionale che promuovera' Linee Guida per l'industria e per le associazioni non-profitche investono il loro tempo e le loro risorse per aiutare i pazienti affetti dalla Duchenne. Il comitato sta attualmente sviluppando una piattaforma etica per gli investimenti nella ricerca traslazionale nelle malattie rare, utilizzando la Duchenne come un modello.
"Questi obiettivi condivisi rappresentano progressi importanti nel servizio alla nostra comunita' globale dei pazienti," ha detto Elizabeth Vroom presidente di UPPMD.
"Questo e' il primo grande sogno che un paziente o un familiare spera di realizzare dal momento in cui si scopre affetto da una malattia rara, anche se la piu' comune come appunto la Duchenne, mettere seduti intorno allo stesso tavolo tutti i principali attori a livello internazionale nel campo della ricerca, della clinica e del sostegno ai pazienti, e fare in modo che collaborino per trovare una cura, presto." ha detto Filippo Buccella, consigliere di UPPMD e presidente di Parent Project onlus.
Per cominciare a lavorare su questi obiettivi sono state gia' intraprese alcune azioni concrete. Proprio il mese scorso tutte e quattro le organizzazioni - AFM, MDA, PPMD e UPPMD - hanno messo in comune il proprio database dei progetti di ricerca finanziati per costituire una referenza centralizzata nella Duchenne.
"Questa collaborazione e' un primo grande passo che facilita l'accesso ai contatti ed alle informazioni per tutta la comunita' allargata dei pazienti e delle loro associazioni di supporto. Comprendiamo chiaramente che siamo molto piu' forti se siamo uniti, e siamo decisi a fare tutto ciò che e' in nostro potere per trovare trattamenti e terapie per la Duchenne," ha detto il Dr. R. Rodney Howell, Presidente del comitato scientifico della MDA.
Pur essendo stati individuati numerosi percorsi di ricerca, restano un certo numero di problemi da affrontare per la DRCI appena nata, tra cui: lo sviluppo di migliori modelli animali; la definizione di piu' significativi Standards di trattamento basati sulle evidenze; un maggior coinvolgimento di industrie come partners e la riduzione della frammentazione nella ricerca.
"Certamente abbiamo fatto tanta strada da quando i miei due ragazzi, Christopher e Patrick, hanno ricevuto una diagnosi di Duchenne 20 anni fa,"ha detto Pat Furlong, presidente di PPMD. "Sono fiduciosa che, grazie alla condivisione delle risorse e alla collaborazione che sono elementi essenziali di questo accordo, riusciremo ad avvicinarci ancora di piu' allo sviluppo di un sicuro ed efficace trattamento che possa aiutare l'attuale generazione di ragazzi Duchenne."
PTC124 NELLA DMD
PTC124 nella Distrofia Muscolare DuchenneIl 21 ottobre la PTC Therapeutics ha diffuso nuove informazioni relative alla sperimentazione con il farmaco PTC 124. Queste incoraggianti novità regalano una grande speranza alla comunità Duchenne. Tuttavia, sebbene il PTC124 potrà essere utile solo per una piccola percentuale della popolazione Duchenne, il 10-15% di quanti hanno una diagnosi che evidenzia una mutazione non-senso, questo lavoro apre una strada per future opportunità che potranno riguardare l intera comunità Duchenne.
SOUTH PLAINFIELD, NJ 21 Ottobre 2006 ðLa PTC Therapeutics, Inc. (PTC), una Società biofarmaceutica specializzata nella scoperta e nello sviluppo di piccole molecole farmacologiche che intervengono sui processi di controllo post-trascrizionali, ha annunciato oggi di aver ottenuto dati incoraggianti da una sperimentazione clinica in Fase 2 che utilizza il PTC124 in pazienti affetti da Distrofia Muscolare Duchenne (DMD) dovuta a mutazioni nonsense. I risultati implicano una attività farmacologica basandosi su dati preliminari che suggeriscono l aumento di Distrofinanelle biopsie muscolari di un certo numero di pazienti e miglioramenti statisticamente significativi degli enzimi muscolari nel siero. I dati preliminari sono stati presentati a Londra durante la 4° conferenza Internazionale sulla DMD organizzata dal Parent Project Inglese.
Questi risultati sono il primo esempio di una terapia orale che agisce sulla causa determinante della Distrofia Muscolare di Duchenne ripristinando la produzione di Distrofina. Ha detto il Dr. Richard Finkel, Direttore del Programma Neuromusculare, presso il Children's Hospital di Philadelphia, PA, uno dei principali ricercatori coinvolti nella sperimentazione. Ci sono scarsissime opportunità terapeutiche per i pazienti affetti dalla DMD, e questi dati indicano decisamente che il PTC124 potrà garantire ulteriori ricerche cliniche per questa popolazione di pazienti, che ha enormi necessità mediche insoddisfatte.
Langdon Miller, M.D., Capo del settore medico nella PTC, ha dichiarato, Questi risultati preliminari nei pazienti affetti da DMD forniscono una conferma ahe che il PTC124 possa indurre una translettura ribosomiale delle mutazioni nonsenso come un possibile approccio per il trattamento dei disordini genetici. Dato che il PTC124 è stato molto ben tollerato e che l attività è stata osservata a concentrazioni plasmatiche inferiori a quelle previste, stiamo correggendo questo trial per poter valutare dosi maggiori e la possibilità di aumentare ulteriormente l espressione di distrofina.
Nella prima metà del 2007, prevediamo di presentare i dati finali relativi a questa sperimentazione clinica in Fase 2 e incontreremo le agenzie e gli organismi di controllo per discutere i prossimi passaggi necessari allo sviluppo clinico del PTC124. A seguito di questi incontri speriamo di poter iniziare nel 2007 le sperimentazioni a lungo termine per il PTC124 ha aggiunto il Dr. Miller.
Ai pazienti affetti da DMD manca la distrofina, una proteina che è fondamentale per la stabilità strutturale delle fibre muscolari. Questa sperimentazione di Fase 2, multicentrica (che si svolge cioè in più di una struttura sanitaria), open-label (in cui sia i ricercatori che i pazienti sanno quale farmaco verrà somministrato), dose-ranging (che prevede l utilizzo di frazioni differenti della dose prevista per avere un effetto farmacologico) sta valutando l espressione di distrofina nel muscolo di pazienti che sono affetti da DMD provocata da mutazioni nonsense. Come parametro di controllo dell integrità muscolare è stato utilizzato il livello ematico della creatin kinasi derivata dal muscolo. Nello studio inoltre si tiene sotto controllo la sicurezza del PTC124, la compliance (quantocioè i pazienti si attengono ai consigli sanitari ricevuti) e la farmacocinetica.
I pazienti inclusi nella analisi preliminare sono stati arruolati in tre strutture cliniche negli Stati Uniti: Children's Hospital di Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania; Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, Ohio; e l University of Utah, Salt Lake City, Utah. Nello studio i pazienti hanno ricevuto per 28 giorni un trattamento a base di PTC124 utilizzando due dosi. Tutti i pazienti erano ragazzi con una mutazione nonsenso nel gene per la distrofina, che mostravano un livello sostanzialmente elevato di creatin kinasi nel siero e i sintomi tipici della DMD.
Il controllo degli effetti in vitro del PTC124 sull espressione di distrofina ha dimostrato la produzione di distrofina completa, dipendente dalla dose, in miociti ottenuti da molti pazienti dello studio; questi dati suggeriscono una potenziale risposta relativa ad un ampio raggio di mutazioni nonsense all interno del gene per la distrofina. La valutazione degli effetti in vivo del PTC124 durante i 28 giorni di trattamento suggeriscono un aumento nell espressione di distrofina nelle biopsie muscolari in un certo numero di pazienti che partecipavano alla sperimentazione, anche se l analisi quantitativa non è ancora terminata. Durante il trattamento con PTC124 si sono osservate riduzioni statisticamente significative nella concentrazione dei livelli ematici di creatin kinasi muscolare. Numerosi genitori e insegnanti hanno riferito che i ragazzi che partecipavano al trial hanno manifestato dei miglioramenti in termini di un maggiore livello di attività e una aumentata resistenza allo sforzo durante il trattamento, anche se non è stato somministrato formalmente alcun questionario per la raccolta dei dati relativi a eventuali cambiamenti nei sintomi correlati alla DMD.
Il PTC124 è stato ben tollerato tra i 26 pazienti inclusi nello studio. Gli effetti collaterali potenzialmente correlati al farmaco sono stati rari, di severità leggera e/o moderata, non hanno condotto all interruzione della terapia o alla sua discontinuità, e sono stati reversibili. Non ci sono state preoccupazioni per la sicurezza in base agli esami fisici, alla misura delle funzioni vitali, all elettrocardiogramma o ai parametri di laboratorio. La compliance è stata eccellente per entrambi i dosaggi.
Questi risultati preliminari sono molto incoraggianti e vanno ad aggiungersi al crescente numero di evidenze cliniche che supportano il potenziale utilizzo del PTC124 come trattamento di disordini genetici dovuti a mutazioni nonsense, ha detto Stuart W. Peltz, Ph.D., Presidente e Direttore Esecutivo di PTC Therapeutics. Le evidenze ottenute nei trials sulla DMD sono in linea con i risultati ottenuti nelle sperimentazioni cliniche in Fase 2 con PTC124 nei pazienti affetti da Fibrosi Cistica. Desideriamo estendere questo concetto ad altri disordini genetici causati da mutazioni nonsenso.
Si stima che il 13% dei casi di DMD siano dovuti a mutazioni nonsense. La PTC Therapeutics ritiene che il PTC124 sia potenzialmente utile per un gran numero di altri disordini genetici causati da una mutazione nonsenso. L FDA ha ufficializzato per il PTC124 la definizione Fast-Track e Orphan Drug per il trattamento della Fibrosi Cistica e della DMD causate da mutazioni nonsenso. Il PTC124 è stato designato orphan drug per il trattamento della Fibrosi Cistica e della DMD causate da mutazioni nonsenso anche dalla Commissione Orphan Medicinal Products (COMP) della European Medicines Agency (EMEA). Lo sviluppo del PTC124 è supportato anche da finanziamenti della Muscular Dystrophy Association (MDA), Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. (CFFT), Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), FDA s Office of Orphan Products Development (OOPD), e da finanziamenti General Clinical Research Center del National Center for Research Resources (NCRR).
EXON SKIPPING ED RNA
Arrivano dalla ricerca italiana i sorprendenti risultati che potrebbero portare ad una terapia della distrofia muscolare di Duchenne. Lo studio, intitolato "Terapia genica sistemica della Distrofia Muscolare di Duchenne nel modello animale del topo distrofico" è stato pubblicato oggi da PNAS (Proceeding of the National Academy of Sciences).
L'articolo è il frutto di un lavoro di ricerca di base di molti anni che la Prof. Irene Bozzoni, del Dip. Di Genetica e Biologia Molecolare dell'Università La Sapienza di Roma ha condotto sul funzionamento dei geni e sul ruolo dell'RNA messaggero e che è stato finanziato da Telethon e Parent Project ONLUS.
I risultati di questa nuova strategia si sono ottenuti creando dei geni "terapeutici" che, una volta inseriti in vettori virali resi inoffensivi, sono stati iniettati localmente (per via intramuscolare) e sistemicamente (in tutto il corpo) per via endovenosa in topi distrofici. A sei mesi di distanza, da questo trattamento, sono state effettuate alcune analisi che hanno dimostrato che i muscoli trattati non solo recuperano la produzione di Distrofina (la proteina mancante nella distrofia di Duchenne) ma presentano anche un miglioramento della forza contrattile. Inoltre, attraverso la somministrazione in vena, è stato evidenziato che le molecole terapeutiche raggiungono tutti i distretti muscolari, compresi il cuore e il diaframma. Gli animali trattati hanno mostrato un netto miglioramento delle loro prestazioni "sotto sforzo" che con una singola somministrazione ha determinato un beneficio a lungo termine.
"Questo lavoro si basa sulla metodologia chiamata "Exon skipping" con la quale, nel caso di mutazioni Duchenne, siamo riusciti a modificare proprio l'RNA messaggero per la distrofina, rimuovendo la regione contenente la mutazione e rendendolo capace di produrre una proteina più corta ma ancora funzionale." - Ha dichiarato la Prof. Bozzoni - L'exon skipping è una nuova opportunità terapeutica per la Distrofia Muscolare Duchenne ma è stupefacente come in brevissimo tempo abbia permesso di pianificare i primi trials sull'uomo - aggiunge Filippo Buccella, Presidente del Parent Project Italia - In Olanda ed in Inghilterra, infatti, la nostra associazione sta promuovendo alcune sperimentazioni che utilizzano gli Oligonucleotidi antisenso e in Australia si sta lavorando su un altro approccio che utilizza molecole chiamate "Morpholino". La strada proposta dalla prof. Bozzoni è quindi tutta italiana e presenta il grande vantaggio di mantenere la sua efficacia per lungo tempo. L'impegno del Parent Project italiano, insieme al Telethon naturalmente, è ora quello di seguire le fasi che potrebbero portare ad un trial anche in Italia, sarà fondamentale verificare la tossicità di questo trattamento soprattutto ad alte dosi e solo dopo una attenta valutazione si potrà decidere un possibile intervento terapeutico nell'uomo" ha concluso Buccella.
Informazioni sulla pubblicazione:
Body-wide gene therapy of Duchenne muscular
dystrophy in the mdx mouse model
Michela Alessandra Denti, Alessandro Rosa, Giuseppe D'Antona, Olga Sthandier, Fernanda Gabriella De Angelis,
Carmine Nicoletti, Mariacarmela Allocca, Orietta Pansarasa, Valeria Parente, Antonio Musaro', Alberto Auricchio,
Roberto Bottinelli, and Irene Bozzoni.
