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Aggiornamento sullo studio di fase III con tadalafil

Riceviamo e condividiamo gli aggiornamenti provenienti dalla company Eli Lilly in merito allo studio clinico di fase 3 con Tadalafil. Purtroppo l’analisi dei dati raccolti, non ha evidenziato nessun beneficio clinico dovuto alla somministrazione della molecola e pertanto la company ha deciso di interrompere lo studio che al momento era in fase di estensione in aperto.

Aggiornamento sullo studio di fase III con tadalafil

Vi scriviamo per comunicarvi con dispiacere un aggiornamento in merito al nostro studio di fase III con tadalafil, effettuato su circa 330 pazienti affetti da distrofia muscolare di Duchenne. Abbiamo recentemente completato l’analisi dei primi dati riguardante la fase in doppio cieco verso placebo e sfortunatamente non abbiamo evidenziato alcun dato di efficacia di tadalafil nel rallentare il declino della capacità deambulatoria nel 6 Minute Walk Distance (6MWD) rispetto al placebo nelle 48 settimane di osservazione. Nello studio vi erano anche altre valutazioni secondarie riguardanti sia la funzionalità motoria che altri test funzionali e anche qui non c’è stata alcuna evidenza  di efficacia. Anche alcune analisi fatte su sottogruppi di pazienti che entravano nello studio con differente gravità della patologia non hanno evidenziato alcuna efficacia sull’obiettivo primario del 6MWD. I dati completi di efficacia e sicurezza dello studio saranno rivisti nelle prossime settimane.

Poiché lo studio non fornisce evidenza che una dose giornaliera di Tadalafil abbia efficacia nel rallentare il declino dell’abilità deambulatoria rispetto al placebo, la fase di estensione in aperto dello studio viene interrotta. Questa decisione è stata presa in accordo con un gruppo di esperti di questa patologia, che concorda nel bloccare la fase in aperto dello studio, nell’interesse di tutti i pazienti e delle loro famiglie. Tutti i centri di sperimentazione sono stati informati di tale decisione alla fine della scorsa settimana e sono state fornite loro le procedure di interruzione dei pazienti.

Da questi primi dati, gli eventi avversi osservati sono consistenti al profilo di sicurezza di tadalafil e della concomitante distrofia muscolare di Duchenne. In un sottostudio eseguito su 27 ragazzi che effettuavano una risonanza magnetica nucleare cardiaca, l’aumento medio del volume del ventricolo sinistro era maggiore nel gruppo che assumeva tadalafil rispetto al placebo. Altri marcatori della funzionalità cardiaca come la frazione di eiezione negli ecocardiogrammi è risultata essere simile al placebo. Analisi successive sono in corso con un gruppo di cardiologi esperti in Duchenne per una migliore interpretazione clinica e per comprendere la rilevanza di questi dati raccolti.

Lavoreremo insieme alle varie associazioni di pazienti nei prossimi mesi per organizzare una comunicazione dei risultati finali e fornire l’opportunità alle famiglie di fare eventuali domande. Inoltre i risultati dello studio saranno sottomessi ai meeting scientifici e a quelli delle associazioni pazienti. Verrà inoltre sottomessa una pubblicazione di tutti i risultati dello studio in una rivista scientifica.

Vogliamo ringraziare sinceramente le famiglie che hanno partecipato a questa ricerca per il tempo speso e per il loro impegno. Ovviamente questi non sono i risultati che speravamo, tuttavia essi forniscono una risposta definitiva ad una importante e urgente interrogativo emerso da convincenti dati pre-clinici e clinici. Speriamo che i nuovi dati provenienti da questo studio, che includono misurazioni funzionali, qualità della vita, test di laboratorio, misurazioni di funzionalità cardiaca e dati di muscle imaging, possano essere utilizzate per un ulteriore progresso della conoscenza della distrofia muscolare di Duchenne e per il disegno  di nuove future ricerche.

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Distrofia muscolare di Duchenne: scoperto un fattore che consente di attenuare gli effetti di alcune mutazioni

Lo studio realizzato da un team della Sapienza, apre nuove prospettive nella cura della malattia genetica. La ricerca, sostenuta da ERC, Fondazione Telethon e Parent Project, è stata pubblicata su Nature Communications

Tutto è partito dall’osservazione di un paziente di diciotto anni affetto da Distrofia Muscolare di Duchenne, che contro ogni aspettativa rispetto all’età, era ancora in grado di camminare e muoversi in maniera autonoma.

La distrofia di Duchenne è la malattia neuromuscolare più frequente dell’infanzia che causa la degenerazione del tessuto muscolare e quindi la progressiva perdita delle capacità motorie oltre a gravi compromissioni dell’attività cardio-respiratoria. La base genetica del difetto consiste in mutazioni all’interno del gene che codifica per la proteina distrofina.

Nel caso del paziente in esame, il gene della distrofina è PRIVO di una specifica porzione, l’esone 44. Da tale gene dovrebbe derivare un mRNA privo di questa regione e incapace di produrre la proteina, causando l’insorgenza della malattia. I ricercatori del laboratorio di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin”, coordinati da Irene Bozzoni, hanno mostrato l’inattesa capacità di questo paziente di produrre, seppur a bassi livelli, una distrofina funzionale grazie alla mancanza nelle molecole del suo mRNA di una seconda regione, l’esone 45.

Lo stesso gruppo di ricerca ha dimostrato che il motivo di ciò risiede nella mancanza di un fattore, Celf2a, che determina l’assenza dell’esone 45 nell’mRNA e permette pertanto al paziente di “auto-curarsi”.

La scoperta del team della Sapienza, pubblicata sulla rivista Nature Communications, è estremamente importante per la messa a punto di terapie efficaci contro la malattia. Infatti l’inibizione del fattore Celf2a potrebbe essere il punto di partenza per aumentare l’efficacia delle terapie basate sullo skipping dell’esone 45, là dove questo risultato consenta il ripristino della produzione di distrofina.

“Tale lavoro – spiega Irene Bozzoni - rappresenta un esempio di brillante di integrazione tra la ricerca clinica e quella molecolare. Biologi e medici stanno facendo la staffetta per una corsa contro il tempo nell’individuazione di una cura efficace contro questa malattia. Il risultato raggiunto – prosegue Bozzoni – ci fa ben sperare di essere nella direzione giusta”.

La ricerca è stata finanziata da ERC, Fondazione Telethon e Parent Project.

"Siamo felici di avere contribuito a sostenere questo studio" commenta Filippo Buccella, presidente di Parent Project onlus. "Questo risultato conferma ancora una volta l'importanza di una piena comprensione dei meccanismi biologici alla base della patologia, anche rispetto allo sviluppo di nuovi possibili strategie terapeutiche".

The lack of the Celf2a splicing factor converts a Duchenne genotype into a Becker phenotype J. Martone, F. Briganti, I. Legnini, M. Morlando, E. Picillo, O. Sthandier, L. Politano, & I. Bozzoni

Nature Communications  7, Article number: 10488 doi:10.1038/ncomms10488

Info
Irene Bozzoni, Dipartimento di Biologia e Biotecnologie “Charles Darwin” e Center for life Nano Science - IIT
M (+39) 335 6404259
irene.bozzoni@uniroma1.it
 
 
 

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Un po’ di aggiornamenti sulla legge 40

Nel corso degli ultimi anni abbiamo spesso pubblicato sul nostro sito le notizie e i cambiamenti relativi alla legge 40, una legge molto importante anche per la nostra comunità perchè affronta un tema molto complesso e delicato, ovvero quello dell’accesso alla procreazione medicalmente assistita (PMA) e  della diagnosi genetica pre-impianto (PDG).  Questa tecnica consente di effettuare una diagnosi genetica sugli embrioni ottenuti attraverso fecondazione in vitro e di trasferire, quindi, solo quelli in cui non è presente il difetto genetico.

Si tratta sicuramente di una delle leggi più discusse e modificate ed è per questo che abbiamo ritenuto utile ripercorrere la sua storia, facendo il punto della situazione attuale.

La legge del 19 febbraio 2004, n.40, dal titolo “Norme in materia di procreazione medicalmente assistita” è nata con l’intento di disciplinare la procreazione medicalmente assistita o PMA al fine di favorire la soluzione dei problemi riproduttivi derivanti dalla sterilità o infertilità umana.

Ma facciamo un passo indietro con un piccolo riepilogo: cos’è la PMA? In base alla definizione del ministero della salute, per Procreazione Medicalmente Assistita (PMA) si intende l’insieme di tutti quei trattamenti per la fertilità nei quali i gameti, sia femminili (ovociti) che maschili (spermatozoi), vengono trattati al fine di determinare il processo riproduttivo.

In base a quanto originariamente stabilito, la legge 40 consentiva l’accesso a tale tecnica solo alle coppie sterili o con infertilità inspiegata documentata. La legge inoltre imponeva alcuni divieti tra cui:

• divieto di fecondazione eterologa (fecondazione che utilizza seme od ovulo proveniente da un donatore esterno alla coppia);
• divieto di produzione di più di tre embrioni e obbligo contemporaneo di impianto di tutti gli embrioni;
• divieto di crioconservazione (conservazione dei gameti e degli embrioni utilizzando basse temperature);
• divieto di diagnosi pre-impianto (ovvero diagnosi dell’embrione prima dell’impianto nell’utero);
• divieto di accesso alla fecondazione assistita per i single e le coppie omosessuali.

E le coppie fertili ma portatrici di gravi patologie genetiche? Se da un lato esiste una tecnica che ha tra le potenzialità anche quella di prevenire la trasmissibilità di patologie genetiche, dall’altro vi è una legge che ne ostacola l’utilizzo. Ed è proprio per questa e per altre incongruenze che, da quando tale legge è entrata in vigore, si sono succedute una serie di proteste e di ricorsi che in questi 11 anni hanno fatto cadere i vari paletti.

La prima modifica risale al 2008: con essa l’accesso viene esteso anche alle coppie portatrici di HIV, Epatite B e C, malattie sessualmente trasmissibili. Sempre nel 2008, il Tar del Lazio rimuove il divieto di diagnosi pre-impianto per le coppie infertili. Nel 2009 cadono anche il divieto di produzione di più di tre embrioni, l’obbligo contemporaneo di impianto di tutti gli embrioni e il divieto di crioconservazione, mentre nel 2014 la Corte Costituzionale dichiara illegittimo anche il divieto del ricorso a tecniche di procreazione medicalmente assistita di tipo eterologo.  Ad abbattere anche l’ultimo ma importantissimo limite di questa legge è stata la sentenza del 14 maggio 2015 della Corte Costituzionale, che concede l’accesso alla diagnosi pre-impianto e alla conseguente procreazione medicalmente assistita anche alle coppie fertili ma portatrici di patologie genetiche. Tale sentenza è entrata in vigore con la pubblicazione in Gazzetta Ufficiale l’11 giugno 2015.

Rimane in vigore il divieto di accesso alla fecondazione assistita per i single e le coppie omosessuali.

Queste modifiche, e in particolare l’ultima decisione della Corte Costituzionale in merito alle coppie portatrici di patologie genetiche trasmissibili, sono un traguardo molto importante per tutte quelle coppie che per anni hanno lottato per vedere riconosciuto il proprio diritto alla genitorialità consentendo loro di vivere il periodo della gravidanza in modo più sereno.

Per poter avere maggiori informazioni anche in merito ai centri che effettuano la PMA, sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità http://www.iss.it/rpma/ è presente l’elenco dei centri clinici suddivisi per regione in cui è indicato il tipo di servizio, pubblico o privato, e il livello delle tecniche di PMA utilizzate.  Queste ultime si suddividono in base al diverso grado d’invasività tecnica e di complessità in I, II e III livello. Maggiori dettagli sui tre livelli di tecniche e su tutte le indicazioni delle procedure e delle tecniche di procreazione medicalmente assistita, sono contenute nelle nuove linee guida pubblicate a luglio 2015 e presenti anch’esse sul sito dell’Istituto Superiore di Sanità nel sito http://www.iss.it/rpma/?lang=1&id=564&tipo=5.

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SOSPESA LA SOMMINISTRAZIONE E IL RECLUTAMENTO NEL TRIAL CLINICO CON HT-100

É stata sospesa la somministrazione e il reclutamento di nuovi pazienti in tutte le coorti del trial HALO, uno studio di valutazione della molecola HT-100 nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne, una patologia rara che causa la degenerazione muscolare e una morte prematura. Siamo rattristati di annunciare che uno dei pazienti nello studio, trattato con 60 microgrammi/kg/d (la dose più elevato dello studio) sta manifestando un grave problema di salute pericoloso per la vita, la company sta lavorando con l'FDA per analizzare la situazione. Non sappiamo ancora fino a che punto i problemi di salute del paziente sono correlati a HT-100 e/o ad altri fattori.

Cosa sta facendo Akashi per analizzare la situazione?

Stiamo monitorando attentamente la situazione medica del paziente e siamo stati in stretta comunicazione con il ricercatore principale dello studio del centro in cui il paziente era trattato. Allo stesso tempo siamo coinvolti in dialoghi in corso con l'FDA e stiamo sviluppando un piano di indagine per comprendere meglio le possibili cause di questi gravi problemi di salute del paziente.

Problemi di salute di questo tipo sono mai stati osservati in precedenza nel trial HALO?

Nessuno degli altri pazienti nel programma clinico ha avuto un problema di salute di questo tipo o di questa gravità. Ad oggi, i pazienti nelle tre coorti al dosaggio più basso sono stati trattati con HT-100 per un periodo che va da 11 a 19 mesi, che corrisponde a un totale di più di 20 pazienti-anno di dati favorevoli, con nessun'altro evento avverso serio legato alla molecola in studio, questo paziente invece aveva ricevuto HT-100 a un dosaggio più alto per circa due settimane. Un'analisi sulla sicurezza ed efficacia condotta da HALO nel corso dello studio e comunicata a giugno 2015, aveva mostrato risultati promettenti per i ragazzi e i giovani adulti partecipanti al trial con HT-100 ai dosaggi più bassi, tra cui dati a supporto di un miglioramento della forza muscolare con nessun evento avverso serio correlato alla molecola in studio.

Perche Akashi ha sospeso lo studio?

Il trial è stato sospeso sulla base delle discussioni con la FDA, per consentirci di avere il tempo di comprendere meglio le circostanze che hanno portato a questa condizione del paziente.  Continueremo a confrontarci con la FDA e forniremo le informazioni non appena l’indagine sarà completa. I nostri programmi pre-clinici e clinici in fase più precoce nella distrofia muscolare di Duchenne con le molecole sperimentali DT-200 e AT-300 non subiranno cambiamenti.

Quando riprenderà lo studio?

La nostra intenzione è quella di riprendere il trial una volta che le nostre indagini relative alle cause della condizione del paziente saranno completate e Akashi e l’FDA saranno soddisfatte che qualsiasi misura che potrebbe essere necessaria possa essere eseguita per comprendere queste cause. Essendo nella fase iniziale di questa indagine, non possiamo fornire una previsione delle tempistiche. Come sempre la nostra principale priorità è la sicurezza del paziente.

Cosa dovrebbero sapere i pazienti coinvolti nello studio o che pianificano di prenderne parte?

Se le famiglie dei pazienti che stavano partecipando allo studio o pianificavano di partecipare al trial con HT-100 hanno qualsiasi domanda, possono contattare Akashi scrivendo a trialinfo@akashirx.com o allo sperimentatore principale del loro centro clinico.

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