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Givinostat per la Duchenne: la ricerca clinica va avanti

Pubblicati sulla rivista scientifica Neuromuscular Disorders i dati dello studio clinico di fase 2 con givinostat su pazienti DMD. I risultati dimostrano un beneficio significativo sul tessuto muscolare e aprono le porte al proseguimento degli studi clinici con un’estensione del trial di fase 2 e l’avvio di un trial di fase 3.

di Francesca Ceradini

Givinostat è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) sviluppato dall’azienda farmaceutica Italfarmaco, e la sua sperimentazione sull’uomo nasce dai solidi risultati ottenuti da anni di ricerca di base condotta dal team di Pier Lorenzo Puri. Si tratta di uno di quei rari ed eccellenti esempi di “ricerca traslazionale” (il trasferimento di risultati scientifici dal laboratorio all’applicazione clinica) made in Italy, un importante progetto per la Duchenne sul quale Parent Project Onlus ha investito sin da subito con risorse finanziarie per la ricerca di base e con un costante impegno su più fronti per gli studi clinici.

Come funziona givinostat

Gli studi condotti da Puri hanno dimostrato che gli inibitori delle HDAC sono in grado di determinare, in maniera dose-dipendente, un aumento dell’area muscolare e una riduzione dell’infiammazione e della fibrosi in topi mdx modello per la distrofia muscolare. Nei pazienti affetti da Duchenne, l’assenza di distrofina causa indirettamente una deregolazione dell’attività delle HDAC che si traduce nell’avvio di una cascata di eventi molecolari il cui risultato finale è una progressiva distruzione delle fibre muscolari associata alla sostituzione del tessuto muscolare con tessuto fibro-adiposo. L’utilizzo di un inibitore, quale givinostat, consentirebbe quindi di ripristinare la corretta attività delle HDAC e di riattivare la corretta cascata di eventi che permetterebbe al tessuto muscolare di rispondere al danno con un meccanismo rigenerativo.

La sperimentazione clinica

È su queste basi che nel 2013 l’azienda farmaceutica italiana Italfarmaco ha avviato lo studio clinico di fase 2 per valutare la sicurezza e l’efficacia di givinostat in pazienti DMD. Il trial è stato condotto in quattro centri clinici italiani (Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma, Policlinico Universitario di Messina) e vi hanno partecipato 20 bambini Duchenne, deambulanti, in trattamento stabile con steroidi e di età compresa tra i 7 e i 10 anni. L’obiettivo è stato di definire, in una prima fase, il dosaggio ottimale di givinostat e di valutare, successivamente, la sicurezza, la tollerabilità, e gli effetti istologici e clinici relativi al trattamento con il farmaco per un periodo superiore ai 12 mesi.

I dati pubblicati

I primi incoraggianti risultati preliminari dello studio clinico erano già stati resi pubblici alla Conferenza Internazionale di Parent Project Onlus di febbraio 2015 e altri a seguire alla Conferenza di quest’anno. È però dello scorso luglio la pubblicazione ufficiale dei dati sulla rivista scientifica Neuromuscular Disorders. Innanzitutto, lo studio ha dimostrato che givinostat è sicuro e ben tollerato. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati una riduzione del numero di piastrine nel sangue ed eventi di natura gastrointestinali, effetti che non hanno comportato conseguenze cliniche e che sono scomparsi con la diminuzione del dosaggio del farmaco. Sui 20 bambini uno solo ha dovuto abbandonare il trial per un eccessivo calo delle piastrine. Dopo questa prima fase di definizione del dosaggio del farmaco lo studio è proseguito senza successivi eventi avversi di rilievo, e l’obiettivo principale è stato quello di determinare con analisi istologiche (quindi sul tessuto muscolare) se givinostat fosse in grado di stimolare la rigenerazione muscolare. Per questo scopo su ogni paziente sono state effettuate due biopsie muscolari, una prima dell’inizio della somministrazione del farmaco e una dopo i 12 mesi di trattamento. I risultati pubblicati sono assolutamente positivi: givinostat ha aumentato significativamente la frazione di tessuto muscolare nelle biopsie, ha ridotto la fibrosi e la necrosi, e ha diminuito la sostituzione adiposa. Il farmaco agisce quindi contrastando i segni istologici caratteristici della degenerazione muscolare e della progressione della patologia. È la prima volta che un approccio farmacologico mostra un così evidente beneficio istologico in pazienti DMD. Un approccio che è un potenziale trattamento per l’intera popolazione Duchenne indipendente dal tipo di mutazione esistente sul gene della distrofina. Allo studio clinico hanno infatti partecipato pazienti con delezioni, duplicazioni e mutazioni nonsenso, e tutti hanno mostrato risultati simili. Nonostante lo studio non avesse come obiettivo primario l’efficacia clinica, sono stati eseguiti periodicamente test sulla funzionalità muscolare e polmonare per valutare possibili effetti del trattamento con givinostat. I dati raccolti non hanno mostrato un miglioramento dei parametri funzionali, ma il ridotto numero di pazienti e la mancanza di un gruppo di controllo (pazienti partecipanti allo studio che prendono il placebo) non ha permesso di trarre delle conclusioni relative all’efficacia sui parametri clinici.

L’avvio di nuovi trial

Sulla base di questi dati positivi lo studio clinico di fase 2 è stato prolungato: i bambini al terzo anno di trattamento con givinostat sono ad oggi 18 e continueranno fino a luglio 2017. Lo studio prosegue in tutti e quattro i centri clinici italiani, e tutti i pazienti continueranno ad eseguire periodicamente i test sulla funzionalità muscolare e sulla funzionalità polmonare, l’ECG ed esami di laboratorio per valutare la sicurezza e la tollerabilità per la somministrazione del farmaco su lunghi periodi.

Sarà inoltre avviato uno studio clinico di fase 3 entro la fine del 2016. Il trial, multicentrico e a livello internazionale, sarà condotto in Europa (Italia, Spagna, Regno Unito, Germania, Francia, Belgio, e Olanda), Stati Uniti e Canada con un totale di circa 40 centri clinici coinvolti. A differenza dello studio clinico di fase 2, il trial di fase 3 sarà controllato con il placebo e coinvolgerà circa 200 pazienti DMD che saranno trattati con givinostat o placebo per 18 mesi. Tra i criteri d’inclusione: età compresa tra i 6 e i 17 anni, la capacità di deambulazione, il trattamento stabile con steroidi e la capacità di portare a termine alcuni test motori in un determinato tempo. Lo studio consentirà di verificare se il trattamento con givinostat è in grado di preservare la massa muscolare, che verrà studiata tramite la risonanza magnetica, confermando i risultati istologici dello studio precedente, e di valutare la capacità del farmaco nel rallentare la progressione della patologia a livello clinico.

L’iter regolatorio

Italfarmaco ha già ottenuto l’approvazione per l’avvio dello studio di fase 3 dall’agenzia regolatoria statunitense (FDA) e dalle autorità regolatorie competenti in Italia, Germania, Regno Unito e Belgio. Inoltre, entro fine novembre saranno inviati i documenti per le approvazioni etiche e amministrative da parte dei centri clinici italiani coinvolti (Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, Istituto Gaslini di Genova, Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e Policlinico Universitario Agostino Gemelli di Roma, Policlinico Universitario di Messina). L’apertura dei centri italiani è prevista per gennaio-febbraio 2017.

Negli Stati Uniti, Italfarmaco ha ottenuto lo scorso agosto da parte del FDA la “Fast Track designation” per givinostat per la DMD. La Fast Track designation è un iter statunitense ideato per facilitare lo sviluppo e accelerare il processo di valutazione per i farmaci per il trattamento di patologie gravi che affrontano un bisogno medico non soddisfatto. Questa designazione si aggiunge a quella di Farmaco Orfano già concessa a givinostat dalla FDA e dall’agenzia Europea dei Medicinali (EMA).

Parent Project Onlus ha supportato e continuerà a supportare le famiglie dei pazienti arruolati nello studio di fase 2, che è ora in estensione. Psicologhe specializzate, precedentemente formate dallo staff di Parent Project Onlus, seguono le famiglie nei centri coinvolti. Gli specialisti affiancano l’équipe medica dell’ospedale, accogliendo le esigenze dei familiari, ascoltando, supportando e condividendo le speranze e le paure con le famiglie e i pazienti coinvolti nel lungo percorso che li attende, comprendendo colloqui individuali se richiesti e/o ritenuti necessari.

Per avere informazioni più dettagliate sugli studi clinici in corso e in avvio:

Studio di fase 2

Studio di fase 3

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AGGIORNAMENTO TRIMESTRALE DI CATABASIS SU EDASALONEXENT E SULLO STUDIO CLINICO MoveDMD

Alla Comunità Duchenne: siamo felicissimi per la recente approvazione di EXONDYS51!

Notizie di Catabasis per voi e un nuovo sito web!

Lo studio clinico MoveDMD con edasalonexent (CAT-1004) per la distrofia muscolare di Duchenne (DMD) procede, aumentando la nostra convinzione che edasalonexent abbia il potenziale per modificare il decorso della patologia nei ragazzi DMD con qualsiasi tipo di mutazione. Edasalonexent è un farmaco sperimentale per uso orale, che non è stato approvato dalla statunitense Food and Drug Administration (FDA). Ora è possibile seguire le notizie di Catabasis online sul nostro nuovo sito! Andate su www.catabasis.com.

Reclutamento completato per la Parte B del trial MoveDMD

Siamo lieti di annunciarvi che è stato completato il reclutamento prefissato per lo studio MoveDMD. È un trial di 12 settimane, ed è la parte controllata con placebo e in doppio-cieco dello studio MoveDMD per valutare la sicurezza e l’efficacia di edasalonexent. Prevediamo di annunciare i primi risultati nella prima metà del primo trimestre del 2017, quando tutti i pazienti avranno completato le 12 settimane della parte di trial controllato con placebo e i dati saranno stati analizzati.

Altre notizie sulla Parte B del trial MoveDMD

I pazienti che completano la parte controllata con placebo di 12 settimane dello studio MoveDMD proseguono con l’estensione dello studio in aperto che consiste in 36 settimane di trattamento con edasalonexent. Oltre al monitoraggio della sicurezza, saranno eseguite le stesse valutazioni periodiche sull’efficacia della Parte B del trial, inclusa la risonanza magnetica per immagini (MRI), i test funzionali a tempo, le misurazioni della forza muscolare, la valutazione North Star della deambulazione e il “pediatric outcomes data collection instrument” (PODCI).

La T2 MRI per misurare i cambiamenti nel muscolo dei pazienti nello studio MoveDMD

Edasalonexent è progettata per inibire NF-kB, una proteina che svolge un ruolo importante nell’infiammazione e nella salute del muscolo. Stiamo studiando edasalonexent per vedere se colpendo NF-kB si riduce il danno muscolare e si migliora la funzionalità nei ragazzi affetti da DMD. Lo strumento principale di misura è l’MRI, una tecnica per immagini non invasiva per vedere la struttura e la composizione del muscolo, che aiuta a valutare la progressione della patologia nei bambini DMD. Cambiamenti nella misura dell’MRI sono stati associati con cambiamenti clinicamente significativi a lungo termine dell’attività funzionale. Useremo un determinato tipo di misurazione MRI, conosciuta come T2, poiché studi con gli steroidi hanno mostrato che, usando questa misurazione, possono essere osservati cambiamenti nei muscoli in periodi di tempo relativamente brevi (inferiori alle 12 settimane).

COLLABORAZIONI SENZA PRECEDENTI TRA AZIENDE PER LA DMD

Catabasis e Sarepta hanno annunciato una collaborazione di ricerca congiunta per la DMD. Si tratta di una collaborazione senza precedenti nel campo della Duchenne che esplorerà un approccio combinato di trattamenti farmacologici per la DMD in modelli preclinici. Le due società contribuiranno con le loro rispettive competenze per studiare, in un modello murino di DMD, la strategia di exon-skipping sviluppata da Sarepta combinata al trattamento orale di inibizione di NF-kB sviluppato da Catabasis. Siamo entusiasti di lavorare con Sarepta in questa collaborazione di ricerca congiunta che, a nostra conoscenza, rappresenta la prima volta in cui due aziende testano una combinazione di terapie sperimentali per il trattamento della Duchenne.

 CONNETTIAMO LA COMUNITA’

Alla “Connect Conference” di PPMD — 26-29 Giugno a Orlando (Florida). Gran parte della Conferenza di quest'anno è stata trasmessa in streaming, permettendo a più persone della comunità DMD di ascoltare importanti aggiornamenti nel campo della ricerca, delle azioni di sensibilizzazione e della presa in carico.

Al “Cares Workshop” di CureDuchenne — 9 Luglio a Chicago (Illinois), e 30 Luglio a Sacramento (California). Questo programma fornisce una formazione sullo standard di cura per i propri cari con DMD. Abbiamo apprezzato l’opportunità di poter partecipare ad entrambi i workshop estivi.

Sostegno al “ World Duchenne Awareness Day” — 7 Settembre a Cambridge (Massachussets) con l’evento “Shine a light on Duchenne” organizzato dalla Jett Foundation.

Alle tavole rotonde regionali della Jett Foundation — 10 settembre a Waltharm (Massachussets). In collaborazione con le organizzazioni Duchenne, i clinici, le istituzioni, l’industria, e altri esperti, i forum della Jett Foundation esaminano temi e curano le informazioni nell’ambito degli studi clinici in corso o recentemente completati.

Alla 14° “International Conference” di Action Duchenne — 11-12 Novembre, Londra (GB). Le famiglie potranno ascoltare gli esperti internazionali e imparare da altre famiglie, e da coloro che vivono con la Duchenne, come creare la migliore vita possibile. Accademici e clinici saranno aggiornati sulle ultime ricerche e condivideranno le loro competenze sulla presa in carico dei pazienti Duchenne.

 Il reclutamento per la Parte B dello studio MoveDMD è stato completato e l’estensione in aperto della durata di 36 settimane va avanti. Sono in progettazione ulteriori trial. A seconda dei risultati della parte B dello studio MoveDMD, stiamo progettando per il 2017 un trial di fase 3 per bambini di 4-7 anni di età, così come un trial per ragazzi non deambulanti e per uomini affetti da Duchenne. Se siete interessati a eventuali futuri studi clinici con edasalonexent, vi invitiamo ad iscrivervi alla nostra mailing list.

Per maggiori informazioni o domande sullo studio MoveDMD, visitate il sito o contattateci scrivendo a joanne.donovan@catabasis.com. Questa newsletter può anche essere scaricata dal sito www.catabasis.com.

Traduzione a cura dell’ufficio Scientifico di Parent Project Onlus

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Solid Bioscience ha ottenuto la designazione di farmaco orfano in USA e in Europa per il suo principale candidato nella terapia genica per la distrofia muscolare di Duchenne

La company amplia la sua presenza con un ufficio a Londra per supportare lo sviluppo clinico.

CAMBRIDGE, Mass. & LONDON--(BUSINESS WIRE)--Solid Bioscience e la sua società sussidiaria Solid GT, hanno annunciato oggi che la statunitense Food and Drug Administration e la Commissione Europea hanno concesso la designazione di farmaco orfano al candidato per la terapia genica della company, SGT-001, per il trattamento dei pazienti con la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD). Solid pianifica di iniziare gli studi clinici per SGT-001 nel 2017.

Al fine di supportare l'avanzamento del suo programma clinico, Solid ha aperto un ufficio a Londra, Inghilterra. Il team londinese di Solid, guidato dal leader clinico nella DMD Valeria Ricotti, M.D., Ph.D., (in precedenza  University College London, Institute of Child Health and Great Ormond Street Hospital) e dalla responsabile dei pazienti Kerry Rosenfeld, lavorerà a stretto contatto con la comunità DMD europea per aiutare a realizzare il suo obiettivo di rendere disponibili  terapie significative per i pazienti nel mondo.

"Le designazioni orfane segnano un positivo passo in avanti nei nostri sforzi per far avanzare SGT-001 attraverso lo sviluppo e ai pazienti sia statunitensi che europei", ha detto Ilan Ganot , chief executive officer e fondatore di Solid Bioscience . "Il nostro gruppo negli Stati Uniti e quello nei nostri nuovi uffici di Londa, stanno lavorando instancabilmente per rendere disponibile ai pazienti, il prima possibile, il nostro candidato di terapia genica SGT-001."

La Distrofia Muscolare di Duchenne è una patologia rara che comporta una progressiva degenerazione dei muscoli e colpisce circa 1 su 3500-5000 ragazzi nati nel mondo ed è la più comune patologia genetica fatale diagnosticata nell'infanzia. È causata dall'assenza della proteina distrofina, il mediatore fondamentale della funzionalità del muscolo scheletrico e cardiaco. SGT-001è un candidato di terapia genica mediata da un vettore virale adeno-associato che viene sviluppato per il suo potenziale di ripristinare l'espressione di una distrofina funzionale nel muscolo.

Negli studi pre-clinici una singola somministrazione di SGT-001 ha determinato un’espressione sistemica e a lungo termine di micro-distrofina, una forma più piccola della distrofina, nei muscoli. SGT-001 ha anche migliorato la funzionalità, come misurato dal miglioramento della forza muscolare e dalla protezione contro i danni indotti dalla contrazione.

La designazione di farmaco orfano offre alle company incentivi e supporto per lo sviluppo di terapie  per le patologie rare. Negli USA l'ufficio  per lo sviluppo di prodotti orfani dell'FDA ha fornito la designazione di farmaco orfano a terapie sviluppate per un trattamento sicuro ed efficace, la diagnosi o prevenzione di patologie rare o patologie che colpiscono meno di 200000 persone negli Stati Uniti. Nell'Unione Europea, l'Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) fornisce un'opinione alle richieste di designazione orfana per candidati rivolti al trattamento di patologie rare pericolose per la vita o cronicamente debilitanti con una prevalenza inferiore a cinque su 10000 nell'Unione Europea. La Commissione Europea adotta quindi l'opinione dell'EMA mediante un processo di approvazione separato.

Solid Bioscience

Solid Bioscience è una company che lavora nell’ambito delle scienze della vita focalizzata esclusivamente nell’identificare terapie sinificative per la Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD). Fondata da coloro che sono direttamente colpiti dalla patologia , Solid mira ad essere il centro di eccellenza attraverso l’intero spettro patologico della DMD, riunendo esperti in ambito scientifico, tecnologico e delle cure per sviluppare un portfolio di candidati che hanno il potenziale per cambiare il decorso della patologia. Attualmente, Solid sta sviluppando programmi lungo quattro piattaforme scientifiche: Terapie di Correzione, Terapie per modificare la patologia, dispositivi per la comprensione della patologia e l’assistenza. Per maggiori informazioni potete visitare il sito: www.solidbio.com.

Solid GT e SGT-001

Solid GT, una sussidiaria commerciale di Solid Bioscience, è focalizzata sullo sviluppo di nuovi interventi genetici che hanno il potenziale di rallentare o anche arrestare la progressione della Distrofia Muscolare di Duchenne (DMD). Il principale candidato di Solid GT, SGT-001, è una terapia genica mediata da un vettore virale adeno-associato (AAV). SGT-001 viene valutato in  studi che consentono una IND per il suo potenziale di guidare l’espressione della micro-distrofina, una forma più piccola della proteina distrofina che è fondamentale per la funzione del muscolo e che è assente nei pazienti DMD. Solid GT prevede di avviare gli studi clinici per SGT-001 nel 2017. Per maggiori informazioni potete visitare il sito: www.solidbio.com/GT.

Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project onlus

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Exon skipping per la Duchenne: ieri, oggi e domani

È di circa un mese fa la notizia che la FDA ha approvato Exondys51 (eteplirsen), molecola per la strategia dell’exon skipping e sviluppata da Sarepta Therapeutics, come primo farmaco negli Stati Uniti per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne.

Un annuncio molto atteso dalla comunità Duchenne arrivato dopo un lungo e tortuoso percorso normativo. La notizia ha ovviamente fatto il giro del mondo, ma come si è arrivati a questo risultato? Cosa comporta nella pratica questa approvazione? E cosa rappresenta oggi per i pazienti Duchenne italiani?

Parent Project Onlus, che ha seguito gli sviluppi della strategia dell’exon skipping fin dai suoi albori, vuole fare il punto della situazione e chiarire alcune questioni importanti.

di Francesca Ceradini

Ma partiamo dall’inizio, o meglio dalla fine: il 19 settembre scorso l’Agenzia regolatoria statunitense per gli Alimenti e i Medicinali, Food and Drug Administration (FDA), ha annunciato di aver autorizzato l'impiego di Exondys 51, sviluppato da Sarepta per il trattamento della DMD (leggi il Comunicato Stampa). Exondys51 è indicato specificatamente per i pazienti che hanno una mutazione confermata nel gene della distrofina trattabile con lo skipping dell’esone 51, ovvero circa il 13% della popolazione Duchenne.

La decisione è arrivata in maniera inaspettata visto che ha ribaltato il parere espresso da un gruppo di esperti che, convocato proprio dall'ente regolatorio statunitense, lo scorso aprile aveva sconsigliato l'approvazione del farmaco non ritenendo i dati clinici forniti da Sarepta sufficienti a dimostrarne l'efficacia. In realtà l’FDA non ha completamente ignorato il responso del comitato consultivo, ha infatti inserito Exondys 51 nel percorso di approvazione accelerata (Accelerated Approval), ovvero da un lato ha concesso l’autorizzazione del trattamento ma dall’altro ha imposto all'azienda produttrice di completare gli studi clinici di fase 3 e di fornire i dati necessari per dimostrare i benefici terapeutici. Nel caso in cui tali benefici non verranno confermati l'ente regolatorio statunitense revocherà l'approvazione. Il percorso di approvazione accelerata è solitamente usato per i farmaci rivolti alla cura di malattie che, oltre ad essere gravi o pericolose per la vita, sono caratterizzate da necessità mediche insoddisfatte. Si tratta quindi di uno strumento normativo ideato a vantaggio e a tutela dei pazienti, per consentire di accedere a trattamenti potenzialmente efficaci, già dimostrati come sicuri prima che essi completino l'intero iter regolatorio. In poche parole accorciare i tempi in manera sicura. Finora, Sarepta ha fornito dati da cui emerge che l'aumento dei valori di distrofina osservato con il trattamento Exondys51 può predire, con buona probabilità, un beneficio clinico in alcuni pazienti Duchenne, ma un miglioramento della funzionalità motoria non è ancora stato dimostrato. È questo il dato mancante su cui si baserà il futuro di questa strategia terapeutica.

Si tratta di un’approvazione inaspettata, per via delle difficoltà incontrate sul percorso regolatorio, ma di certo sperata visto l’impegno con cui l’intera comunità Duchenne (ricercatori, biotech e pazienti) ha puntato sulla strategia dell’exon skipping. Una strategia molto innovativa che nasce alla fine degli anni ’90 da studi di ricerca di base sul ruolo degli RNA antisenso e sulla quale Parent Project Onlus (inseme a Parent Project statunitense, olandese e inglese) ha subito focalizzato l’attenzione. Risale al 2004 il primo meeting organizzato da UPPMD (United Parent Projects Muscular Dystrophy) interamente dedicato all’applicabilità dell’exon skipping nella Duchenne, per cui allora esistevano i primi solidi dati pre-clinici su studi portati avanti da diversi gruppi di ricerca nel mondo. I più noti erano gli olandesi (tra cui Annemieke Aartsma-Rus), gli inglesi (guidati da Francesco Muntoni), il gruppo italiano di Irene Bozzoni, gli australiani (guidati da Steve Wilson) e i francesi (guidati da Olivier Danos). Tutti nomi che negli anni hanno partecipato alle conferenze internazionali di Parent Project Onlus per illustrare come procede la ricerca scientifica per la Duchenne. È da quel primo meeting di 12 anni fa, e da tanti altri a seguire, che sono state definite le diverse strade da percorrere per l’exon skipping, una delle quali ci ha portato ai risultati di oggi.

Il primo studio clinico per la DMD basato sull’exon skipping è stato avviato nel 2006, dalla biotech olandese Prosensa, con l’oligonucleotide antisenso (AON) PRO-051 (ora noto con il nome drisapersen o Kyndrisa TM) per lo skipping dell’esone 51. A seguire, sulla base degli studi inglesi, è stato avviato nel 2008 dall’azienda farmaceutica AVI Biopharma (ora nota con il nome Sarepta Therapeutics) un trial di fase 1 per un secondo tipo di AON, allora chiamato AVI-4658 e ora noto come eteplirsen/Exondys 51. Ed è proprio nel 2016, un anno travagliato ricco di belle novità ma anche di delusioni, che sono arrivati i primi verdetti per la possibilità di avere accesso alla terapia.

È infatti di maggio la notizia che BioMarin, al termine di un lungo processo di valutazione che ha portato a giudizi negativi sia da parte del FDA che dell’EMA (Agenzia Europea dei Medicinali) in merito alla richiesta di approvazione per drisapersen/Kyndrisa TM, ha deciso di ritirare la sua richiesta di autorizzazione alla commercializzazione in Europa (leggi il Comunicato Stampa). Seguita poi dall’annuncio di settembre dell’approvazione accelerata di Exondys51 negli Stati Uniti. Una bella notizia, ma non per questo meno sofferta, visto che arriva dopo un tortuoso processo di valutazione dell’efficacia e della tollerabilità della molecola per cui è stato messo in gioco un intenso e prolungato dialogo tra l’agenzia regolatoria statunitense e una coesa comunità Duchenne formata da biotech, ricercatori e pazienti. Il percorso regolatorio del FDA prevede una partecipazione attiva, secondo le regole, dei pazienti e in questo caso l’azione delle associazioni di pazienti con il Parent Project statunitense sempre in prima linea, è stata sicuramente determinante, Innanzitutto, la comunità Duchenne ha presentato al FDA un documento basato sui dati rischio/beneficio che indica come il rallentamento della progressione della malattia sia la priorità più alta per i pazienti DMD. Infine, all’audizione del FDA di aprile, ufficialmente aperta ai pazienti, c’è stata la più grande partecipazione di pazienti che sia stata mai vista in una riunione di un comitato consultivo, un evento che è destinato a fare storia per quanto riguarda il ruolo del paziente nelle decisioni regolatorie. Durante l’audizione Austin, un ragazzo Duchenne di 17 anni ha preso il microfono e ha dichiarato: “Eteplirsen mi ha permesso di mangiare da solo, mi ha dato una possibilità. È tempo di ascoltare i veri esperti”. È stata l’occasione per far capire l’importanza e l’urgenza di ascoltare anche la voce dei pazienti, “i veri esperti della malattia”, che possono finalmente cogliere l’opportunità di diventare interlocutori efficaci, per contribuire alla buona riuscita dell’intero percorso di ricerca clinica e dei processi regolatori.  Questo ha sicuramente avuto un impatto sulla decisione finale del FDA.

Questo importante passo in avanti nel campo dell’exon skipping come possibile terapia per la Duchenne arriva esattamente dopo 10 anni dall’avvio del primo trial, e dopo oltre quindici anni di ricerca scientifica. Tempistiche che rientrano perfettamente in quello che si ritiene sia l’iter di ricerca e sviluppo di una terapia, iter per il quale è anche, purtroppo, previsto un alto tasso di fallimenti. Basti pensare che su 10mila molecole selezionate in laboratorio solo una riesce ad arrivare alla fine del percorso di sviluppo di un farmaco, e di quelle che approdano a uno studio clinico di fase 1 solo il 5% arriva alla fase di autorizzazione in commercio. Dato che poi sale al 65% di successo quando si parla di molecole che hanno raggiunto un trial di fase 3. Numeri che rispecchiano abbastanza bene quello che sta accadendo nella ricerca clinica per la Duchenne e, nello specifico, per l’exon skipping. Su due AON sviluppati per lo skipping dell’esone 51 solo uno è riuscito, al momento, ad ottenere un’approvazione come trattamento per la DMD.

Ma veniamo ora al punto: cosa significa nella pratica questa approvazione per i pazienti?

Come già accennato si tratta di un’autorizzazione di immissione sul commercio, negli Stati Uniti, di Exondys51 come trattamento, mediante infusione intravenosa, per i pazienti che hanno una mutazione trattabile con lo skipping dell’esone 51. Il che vuol dire che Exondys51 è ormai prescrivibile negli Stati Uniti e solo per alcuni pazienti Duchenne. Inoltre, è importante sottolineare che l’approvazione non comporta sempre una tempestiva disponibilità del farmaco sul mercato, ovvero non vuol dire avere automaticamente dal giorno dopo l’accesso alla terapia. Dopo che un farmaco è stato approvato entrano spesso in gioco una serie di procedure burocratiche per la commercializzazione e di variabili legate al costo della terapia e alla rimborsabilità. Tra l’altro, ormai il progresso scientifico è entrato in un’epoca per cui le terapie che vengono sviluppate sono sempre più innovative il che comporta però dei costi di mercato molto alti, che innescano spesso un difficile percorso di negoziazione sul prezzo per rendere il trattamento accessibile a tutti coloro che ne hanno diritto.

Un altro punto fondamentale è che l’approvazione è stata concessa dal FDA e riguarda quindi solo gli Stati Uniti. Purtroppo l’iter di approvazione e successiva commercializzazione di un farmaco è ancora molto frammentario a livello internazionale, ogni nazione agisce con regolamentazioni e tempistiche diverse per ciò che riguarda autorizzazioni, prezzi e rimborsabilità. Una lacuna che si ritrova anche all’interno della Comunità Europea e che riguarda anche i farmaci orfani, nonostante questi abbiano una legislazione ad hoc per promuoverne lo sviluppo. Ne è un chiaro esempio Translarna, per cui vi è stata l’approvazione condizionale da parte dell’EMA come trattamento per la Duchenne nel 2014 e, in Italia, nel giro di pochi mesi il farmaco è stato prescrivibile ai pazienti a carico del SSN grazie a particolari Leggi Nazionali. Accesso che invece è avvenuto in maniera molto diversificata nei vari Paesi della Comunità Europea come, per esempio, solo ad aprile 2016 per l'Inghilterra. Un aspetto che potrebbe risultare particolarmente rilevante per avere accesso al trattamento con Exondys51 anche in Italia sarà la domanda di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA) che Sarepta Therapeutics deve sottoporre all’EMA. Recentemente, l'azienda biotech ha dichiarato di avere intenzione di avviare la procedura entro la fine del 2016. L’intera comunità Duchenne è fiduciosa nel fatto che la recente approvazione della FDA rappresenti una base solida e favorevole per l'approvazione della terapia anche in Europa.

È quindi chiaro che l’approvazione statunitense di Exondys51 non rappresenta il traguardo ma è sicuramente una vittoria e una tappa fondamentale per andare avanti. Molti pazienti non potranno beneficiare direttamente di Exondys51 ma potranno probabilmente beneficiare di ciò che arriverà a seguire. I progressi compiuti fino ad oggi per la Duchenne e quest’ultima approvazione sono sicuramente un’apripista per nuove molecole e ulteriori strategie terapeutiche. Da diversi anni Sarepta Therapeutics sta lavorando su molecole per lo skipping di altri esoni (45 e 53) portando avanti diversi studi clinici. La speranza è di estendere il più possibile l’applicabilità dell’exon skipping che potrebbe, in teoria, essere utilizzato per il trattamento di circa l’80% della popolazione Duchenne.

Ma, molto probabilmente una vera soluzione per arrestare completamente la progressione della patologia arriverà da un approccio combinato di strategie. Un messaggio che la comunità scientifica lancia da anni e che Parent Project Onlus condivide e sostiene. Ed è proprio in quest’ottica che Sarepta ha da pochissimo avviato una serie di nuove collaborazioni. Un primo accordo è stato siglato con Catabasis per combinare la strategia di exon skipping con l’approccio farmacologico, già in corso di sperimentazione per la DMD, basato sulla molecola CAT-1004 per l’inibizione dei processi infiammatori e degenerativi del tessuto muscolare, una seconda alleanza nasce invece con Summit, che sta portando avanti gli studi clinici per l’utilizzo di modulatori dell’utrofina come via di compensazione per l’assenza della distrofina, per portare avanti questa strategia con più forze e con l’esperienza acquisita da Sarepta sui processi regolatori.

Il percorso per arrivare a una valida terapia per la Duchenne, come per tante altre malattie, non è certo semplice, è lungo, tortuoso, con diversi momenti di stallo e di inceretezze. Ma è un percorso che deve seguire un approccio scientifico, leggi e regolamenti rigorosi, basato su studi preclinici e clinici, che seppur faticoso e a volte lento, è l'unico che possa portare a un'approvazione di possibili trattamenti da parte degli enti regolatori. Un percorso che per la Duchenne è stato ormai intrapreso da oltre un decennio e che sta cominciando oggi a dare le prime risposte. Il tutto grazie ad una costante collaborazione tra ricercatori, biotech e comunità di pazienti.

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