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Terapia genica per la DMD: Sarepta annuncia i risultati preliminari dello studio clinico e le nuove collaborazioni strategiche

 Sarepta Therapeutics ha annunciato che Jerry Mendell ha presentato i primi risultati dello studio clinico di terapia genica di fase 1/2a, condotto al Nationwide Children's Hospital in Ohio, per valutare la sicurezza e l’efficacia di AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin in pazienti Duchenne. I risultati presentati sono positivi e si riferiscono ai dati ottenuti a 3 mesi dalla singola somministrazione per via sistemica nei primi tre bambini DMD arruolati nel trial. È stata osservata l’espressione di microdistrofina nelle fibre muscolari di tutti i bambini trattati e non sono stati segnalati eventi avversi gravi. Questa importante notizia segue l’annuncio della settimana scorsa sulla collaborazione di Sarepta con Brammer Bio per supportare lo sviluppo clinico e commerciale dei suoi programmi di terapia genica.

19 giugno 2018 

 Sarepta Therapeutics annuncia che durante la sua prima giornata R&D, il dott. Jerry Mendell ha presentato i risultati preliminari positivi provenienti dai primi tre bambini trattati nello studio clinico di fase 1/2a di terapia genica con la microdistrofina per il trattamento dei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne.

--Le biopsie eseguite al giorno 90 hanno mostrato una robusta espressione della distrofina nel muscolo misurata attraverso tutti i metodi e osservata in tutti i pazienti --

--Diminuzione significativa nei livelli della creatin chinasi sierica (CK), un biomarcatore enzimatico fortemente associato con il danno muscolare causato dalla distrofia muscolare di Duchenne --

-- Nessun evento avverso grave osservato (serious adverse events - SAEs) --

CAMBRIDGE, Mass.,  19 giugno 2018 (GLOBE NEWSWIRE) -- Sarepta Therapeutics, Inc. (NASDAQ:SRPT), una biofarmaceutica in fase di sviluppo commerciale focalizzata sulla scoperta e sviluppo di medicinali genetici di precisione per il trattamento di patologie neuromuscolari rare, ha annunciato che nella giornata R&D della company, il dott. Jerry Medell, del Nationwide Children’s Hospital, ha presentato i risultati preliminari positivi provenienti dal suo studio clinico di fase 1/2a di terapia genica che valuta AAVrh74.MHCK7 microdistrofina in pazienti con distrofia muscolare di Duchenne. Il dott. Mendell ha presentato i seguenti risultati preliminari inerenti i primi tre pazienti arruolati nello studio:

• Tutti i pazienti hanno mostrato un’espressione robusta della microdistrofina trasdotta, che è correttamente localizzata sul sarcolemma muscolare come misurato attraverso immunoistochimica. L’espressione genica media, misurata come percentuale di fibre positive alla microdistrofina, è stata del 76,2% e l’intensità media delle fibre era del 74,5% rispetto al controllo normale.

• Tutte le biopsie successive al trattamento hanno mostrato livelli robusti di microdistrofina come misurato mediante Western blot, con una media del 38,2% rispetto al normale utilizzando il metodo di Sarepta o del 53,7% rispetto al normale mediante la quantificazione del Nationwide Children che utilizza il metodo Sarepta tenendo anche conto del tessuto adiposo e fibrotico.

• Una media di 1,6 copie di vettore per nucleo cellulare è stata misurata nei pazienti coerentemente con i livelli elevati di espressione della microdistrofina osservati. 

• Tutti i pazienti hanno mostrato una diminuzione significativa dei livelli della creatinchinasi sierica (CK), con una riduzione media della CK superiore all’87% al giorno 60. La CK è un enzima associato con il danno muscolare e i pazienti DMD mostrano tutti livelli elevati di CK. Infatti, una CK significativamente elevata, è spesso usata come strumento diagnostico preliminare per la DMD, che è poi seguita da test genetico di conferma.

• Nessun evento avverso grave (SAEs) è stato osservato nello studio. Due pazienti hanno avuto livelli elevati di gamma glutamil transferasi (GGT) che si sono risolti con un aumento degli steroidi entro una settimana ritornando ai livelli basali. Non ci sono state altre alterazioni significative nei parametri di laboratorio . I pazienti hanno avuto una nausea transitoria generalmente durante la prima settimana di terapia in coincidenza con l‘aumento nella dose degli steroidi.

Il dott. Mendell, lo sperimentatore principale dello studio, in collaborazione con Louise  Rodino Klapac, PhD, ha ottimizzato empiricamente AAVrh74.MHCK7 in modo specifico per la DMD.

• Il vettore AAVrh74 può essere somministrato sistematicamente e in modo robusto al muiscolo scheletrico, diaframma e al cuore senza attraversare promiscuamente la barriera emato-encefalica, rendendolo un candidato ideale per trattare le patologie neuromuscolari.

• Essendo un vettore AAAV derivato da scimmie rhesus, AAVrh74 sembra mostrare tassi minore di immunogenicità in studi clinici in fase iniziale esistenti rispetto a quanto atteso con altri vettori AAV umani

• Il promotore MHCR7 è stato scelto per la sua capacità di guidare un’espressione robusta nel cuore, che è di fondamentale importanza per i pazienti con DMD, che tipicamente perdono la vita per complicazioni cardiache o polmonari. In modelli preclinici l’espressione della microdistrofina nel cuore è stata osservata essere fino al 120%  dei livelli di microdistrofina osservati nei muscoli scheletrici.

• Il transgene è stato disegnato mantenendo le ripetizioni 2 e 3 simil spettrina, che è stato riportato essere importante per il mantenimento delle caratteristiche funzionali protettive della distrofina.

In qualità di company che si occupa di medicinali genetici, il nostro obiettivo è lavorare con i principali clinici e scienziati nel mondo per l’avanzamento delle scoperte scientifiche verso la clinica e, in ultima analisi, terapie che migliorano profondamente ed estendono la vita di coloro che vivono con la distrofia muscolare di Duchenne e altre patologie rare fatali,” ha dichiarato Doug Ingram, presidente e amministratore delegato di Sarepta. “ Fin dalla scoperta del gene della distrofina nel 1986, gli scienziati, i clinici, le organizzazioni di pazienti e le biotech hanno cercato instancabilmente dei modi per ripristinare o sostituire la distrofina e sottrarre i bambini con la DMD dal danno e una morte prematura. I risultati del dott. Mendell, se confermati in ulteriori pazienti, studi, misure e tempistiche rappresentano un enorme salto in avanto nella direzione del nostro obiettivo.”

 Il dott. Mendell ha aggiunto “Ho aspettato tutta la mia carrera di 49 anni per trovare una terapia che riduca drammaticamente i livelli di CK e crei livelli significativi di distrofina. Anche se i dati sono iniziali e preliminari, questi risultati se persisteranno e saranno confermati in ulteriori pazienti,  rappresenteranno un avanzamento senza precedenti nel trattamento della DMD. Sono impaziente di trattare più pazienti nello studio clinico per ottenere i dati necessari per portare questa terapia ai pazienti DMD, con l’obiettivo di cambiare drammaticamente il decorso di questa patologia.”

“Per anni, PPMD si è interessata al potenziale della terapia genica come trattamento per la Duchenne. In un momento critico dello sviluppo all’inizio del 2017 - can l’aiuto e il supporto della nostra incredibile comunità – siamo stati entusiasti di essere in grado di supportare questo importante progetto del dott. Mendell e della dott.ssa Rodino Klapac. Aver raggiunto oggi questo momento è incredibile e siamo grati a Sarepta per i loro investimenti e collaborazioni per l’avanzamento di questo approccio terapeutico. Anche se questi sono i giorni iniziali e occorrerà lavorare per comprendere pienamente il potenziale completo delle terapie geniche, questi primi segnali sono incoraggianti. Restiamo speranzosi che questo porterà a un trattamento valido per la Duchenne,” ha dichiarato Pat Furlong, presidente fondatore e amministratore delegato di Parent Project Muscular Dystrophy’s (PPMD).

PPMD ha impegnato 2.2 milioni di dollari nel trial, con il supporto di ulteriori fondazioni e famiglie Duchenne.

Traduzione a cura dell’Ufficio scientifico di Parent Project onlus

Potete scaricare il Comunicato Stampa ufficiale al seguente link

Per ulteriori informazioni sullo studio clinico con AAVrh74.MHCK7. micro-Dystrophin potete consultare la Brochure sui trial clinici di Parent Project onlus

Collaborazione strategica Sarepta - Brammer Bio

La settimana scorsa Sarepta ha annunciato il suo programma clinico, che prevede una collaborazione strategica a lungo termine con Brammer Bio per supportare sia lo sviluppo della terapia genica che la fornitura commerciale. Brammer Bio è un’azienda affermata ne campo della produzione clinica e commerciale di terapia genica cGMP, (current Good Manufacturing Practices, le buone norme di produzione richieste dalle autorità regolatorie per i medicinali ad uso umano)

Questa nuova collaborazione fornirà a Sarepta l’accesso alle capacità di produzione clinica e commerciale per il suo programma di terapia genica con la microdistrofina nella distrofia muscolare di Duchenne, e una piattaforma di produzione per programmi di terapia genica futuri, come per la Distrofia muscolare dei cingoli (LGMD).

Sarepta ha adottato un modello di sviluppo e produzione ibrido interno ed esterno. Con questo modello, Sarepta continuerà a sviluppare competenze interne in tutti gli aspetti della produzione basata sui vettori AAV (vettori virali di tipo adeno-associati), mentre esternamente Brammer Bio fornirà le sue competenze di produzione modulare di altissimo livello. Il modello di collaborazione integrerà il processo di sviluppo, la produzione, e i test clinici con la produzione commerciale, con l'obiettivo di fornire, con urgenza e in quantità sufficiente, le terapie geniche con microdistrofina alla comunità dei pazienti.

Potete scaricare il Comunicato Stampa ufficiale al seguente link

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Terapia di protezione dell’osso nella DMD

 Si è parlato di salute delle ossa nei pazienti Duchenne, durante l’ultimo workshop organizzato a Hoofddorp, in Olanda, dal 1 al 3 giugno dall’European Neutromuscular Centre-ENMC. L’incontro ha riunito esperti provenienti da tutto il mondo che si sono confrontati su questo importante tema.

Tra muscoli e ossa vige una stretta relazione per cui lo stato di salute dell’uno influenza quello dell’altro. La perdita di funzionalità muscolare e il trattamento cronico con steroidi sono fattori che incidono negativamente sulla solidità delle ossa, determinando una forte suscettibilità a fratture. È per questo motivo che è molto importante approfondire le conoscenze in questo ambito ed esplorare quali nuove terapie, oltre a quelli già disponibili, siano potenzialmente applicabili per contrastare sempre più efficacemente la fragilità ossea nei pazienti Duchenne.

A seguire la traduzione in italiano di un primo report sull’incontro redatto da ENMC. Un approfondimento dei contenuti, e i risultati emersi, saranno oggetto di una futura pubblicazione sulla rivista scientifica Neuromuscular Disorders.

 236^o ENMC Workshop Internazionale: Terapia di protezione dell’osso nella DMD

1-3 Giugno 2018 Hoofddorp Netherlands

La forza del muscolo e dell’osso sono strettamente correlate. La teoria del “meccanostato” spiega come la forza muscolare, che normalmente aumenta in età pediatrica, promuova lo sviluppo dell’osso. Nella distrofia muscolare di Duchenne (DMD) la debolezza muscolare, il trattamento con corticosteroidi e il ritardo della pubertà portano a un aumentato rischio di fratture (vertebrali e appendicolari). Le fratture hanno serie conseguenze, inclusi dolore, perdita della deambulazione  e  rischio di embolia grassa. Per monitorare la salute dell’osso e valutare il rischio di fratture possono essere utilizzati diversi metodi di diagnostica per immagini.

La terapia di protezione dell’osso è rivolta a prevenire le fratture, riconoscere le fratture vertebrali (che possono essere asintomatiche), ridurre il dolore delle fratture, e, nei giovanissimi, permettere il recupero volumetrico dei corpi vertebrali fratturati. La maggior parte dei ragazzi affetti da DMD mostrano ritardo della pubertà, il cui trattamento è importante per la salute dell’osso. Si ritiene che i bisfosfonati, una classe di farmaci che previene la perdita di densità ossea, siano meno efficaci per via orale che per via endovenosa, anche considerando che l’aderenza alla terapia orale è bassa. I bisfosfonati somministrati per via endovenosa riducono il dolore e promuovono la guarigione delle fratture vertebrali,  ma possono avere importanti effetti collaterali, generalmente alla prima somministrazione. Nuovi farmaci per l’osso stanno diventando disponibili e potrebbero essere studiati nella DMD.

L’educazione alla salute dell’osso di medici e pazienti è essenziale per la promozione della salute dell’osso nella DMD. Mettere insieme i dati già disponibili potrebbe aiutare a rispondere alle  domande relative alla salute dell’osso. Uno studio clinico controllato con placebo sulla prevenzione della prima frattura, insieme a studi clinici che confrontino i bisfosfonati con i nuovi farmaci potrebbero ottimizzare la cura dei pazienti affetti da DMD. I prossimi passi includono la disseminazione delle conoscenze in tutti i gruppi interessati, la formazione di un gruppo di lavoro e la ricerca di possibili fonti di finanziamento.

Per leggere il Report originale, e vedere le diverse traduzioni disponibili, potete consultare il seguente link 

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Sarepta aggiorna la Comunità

In questo trimestre, Sarepta ha avuto la grande opportunità di incontrare Alan Chaulet, vicepresidente di “All Wheels Up”, un'organizzazione che lavora per promuovere viaggi in aereo accessibili su sedia a rotelle. L’incontro ha avuto una forte risonanza. Oltrepassare i confini, pensare in modo aperto e creare cambiamenti significativi è qualcosa che ci sforziamo di fare ogni giorno nel nostro lavoro per la Comunità Duchenne.

A tal fine, abbiamo fatto avanzare i nostri programmi di sviluppo di farmaci nel modo più rapido e sicuro possibile.

E’ in fase di arruolamento lo studio con la nostra prima molecola candidata PPMO (Peptide Phosphorodiamidate Morpholino Oligomer-PPMO), denominata SRP5051, per i pazienti trattabili con lo skipping dell’esone 51 (www.clinicaltrials.gov NCT03375255). Anche la preparazione della richiesta per un nuovo farmaco relativa a golodirsen è in corso, con l’obiettivo di completare la sottomissione entro il 2018, e le nostre partnership per la terapia genica nella DMD stanno procedendo con un numero maggiore di pazienti trattati. Sfortunatamente, il nostro piano per permettere l’accesso a eteplirsen ai pazienti europei ha incontrato un ostacolo nel processo regolatorio. L’opinione negativa del CHMP, riportata nella nostra ultima newsletter, evidenzia come lo sviluppo dei farmaci non sia sempre un processo lineare o altamente prevedibile. Il nostro pensiero è rivolto alle famiglie colpite da questa decisione e stiamo lavorando con gli organi regolatori europei per trovare un percorso di avanzamento.

Dove siamo stati e dove stiamo andando

Incontri e connessioni con la Comunità Duchenne sono il cuore di quello che facciamo. Questa primavera abbiamo avuto il privilegio di interagire con voi in eventi sponsorizzati da: CDMD all’UCLA, CureDuchenne, Duchenne Parent Project Spain, EURORDIS, JB’s Keys, Jett Foundation, Life Science Cares, MDA, NORD e Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD).

Aspettiamo di incontrarvi di persona quest’estate. Continueremo a partecipare ai workshop per le famiglie organizzati da CureDuchenne, Jett Foundation e PPMD negli Stati Uniti. Parteciperemo alla conferenza annuale di PPMD e non vediamo l'ora di partecipare a ulteriori eventi in tutto il mondo. Interverremo periodicamente in tutto il Paese anche alle camminate MDA e alle serate di gala.

Aggiornamenti sugli studi clinici negli Stati Uniti

PPMO (Oligomero Morfolino fosfodiammidato Peptide coniugato) SRP-5051

PPMO è una tecnologia di exon skipping disegnata per penetrare efficientemente nelle cellule, con l’obiettivo di produrre più distrofina nei gruppi di muscoli affetti nei pazienti DMD.

Doug, il nostro CEO, ha partecipato a un webinar di PPMD il 9 maggio per fornire un'ulteriore formazione sulla tecnologia PPMO. È possibile vedere la registrazione del webinar al seguente link: https://bit.ly/2J8uJdz.

Aggiornamento: i dettagli dello studio di estensione in aperto (5051-102) saranno presto pubblicati sul sito clinicaltrials.gov e lo studio sarà accessibile a tutti coloro che completeranno la fase 1 (5051-101) per i pazienti DMD trattabili con lo skipping dell’esone 51 che è attualmente in fase di arruolamento. Per maggiori informazioni potete contattare uno dei centri dello studio. Per altre informazioni consultate il sito www.clinicaltrials.gov (NCT03375255).

PMO (Oligomero Morfolino fosfodiammidato)

• ESSENCE: è in corso lo studio clinico globale di fase 3 che valuta due distinte molecole candidate: golodirsen, per il potenziale trattamento di pazienti DMD trattabili con lo skipping dell’esone 53 e casimersen, per quelli potenzialmente trattabili con lo skipping dell’exon 45. L’arruolamento presso i siti statunitensi dello studio ESSENCE è chiuso. Per saperne di più consultate il sito www.clinicaltrials.gov (NCT02500381)

• È in corso la preparazione della richiesta per un nuovo farmaco (New Drug Application-NDA) relativa a golodirsen per l’FDA con l’obiettivo di completare la sottomissione alla fine del 2018.

Per maggiori informazioni sugli studi clinici menzionati, o su altri studi clinici in corso per la DMD, potete consultare la brochure sui trial clinici realizzata da Parent Project Onlus

Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project Onlus

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