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NS-065/NCNP-01 per exon skipping dell’esone 53: presentati i risultati degli studi clinici in Giappone e Nord America

 Positivi i primi risultati degli studi clinici condotti in Giappone, negli Stati Uniti e in Canada, su pazienti Duchenne con NS-065/NCNP-01, un oligonicleotide antisenso sviluppato dall’azienda giapponese Nippon Shinyaku per indurre lo skipping dell’esone 53. I dati sono stati presentati in anteprima il 27 giugno a New Orleans e, a seguire, alla Conferenza annuale PPMD che si è svolta dal 28 al 30 giugno a Scottsdale in Arizona. Per entrambi i trial è stato evidenziato un parziale ripristino della produzione di distrofina.

Nippon Shinyaku ha annunciato che durante la Conferenza 2018 sulle Nuove Direttive in Biologia e Malattie Muscolo-Scheletriche, tenutasi dal 25 al 28 giugno a New Orleans, sono stati presentati i risultati postivi del trial clinico di fase 1/2 condotto in Giappone e di quello di fase 2 condotto negli Stati Uniti e Canada con NS-065/NCNP-01, un oligonicleotide morfolino fosfodiammidato (PMO), sviluppato per i pazienti DMD con mutazioni nel gene della distrofina trattabili con lo skipping dell’esone 53.

Hirofumi Komaki, Direttore Generale del Translational Medical Center al National Center of Neurology and Psychiatry di Tokyo e coordinatore del trial clinico di fase 1/2 in Giappone, ha presentato i risultati positivi ottenuti in oriente.

Lo studio è stato condotto su 16 bambini e ragazzi Duchenne, di età compresa tra i 5 e i 12 anni, con somministrazione settimanale per via intravenosa di due diversi dosaggi di NS-065/NCNP-01 (40 o 80 mg/Kg/settimana) per 24 settimane. I dati analizzati dalle biopsie muscolari, dopo 12 (8 pazienti) o 24 (8 pazienti) settimane dall’inizio del trattamento, hanno mostrato un parziale ripristino della produzione di distrofina in 14 pazienti su 16. L’aumento di espressione di distrofina osservato a 24 settimane è stato riportato con una media di 1.92% rispetto ai livelli normali per il dosaggio minore (40mg/kg/settimana) e di 5.21% rispetto ai livelli normali per il dosaggio maggiore (80mg/kg/settimana). L’effetto positivo di NS-065/NCNP-01 risulta essere direttamente proporzionale al dosaggio e alla durata del trattamento. Infine, non è stato rilevato nessun effetto collaterale grave.

Per quel che riguarda lo studio nordamericano, i risultati positivi sono stati presentati da Paula Clemens, Direttore Medico del CINRG (un network accademico ed internazionale per gli studi clinici) e a capo dello studio clinico di fase 2 negli Stati Uniti e in Canada.

In questo caso il trial è condotto da NS Pharma, una succursale statunitense della Nippon Shinyaku, e i dati si riferiscono alle stesse modalità di somministrazione di NS-065/NCNP-01 rispetto al Giappone (via intravenosa per 24 settimane dei due dosaggi: 40 e 80 mg/kg/settimana), sempre in 16 bambini DMD ma, questa volta, con età inferiore (tra i 4 e i 10 anni). I dati presentati mostrano che in tutti e 16 i pazienti si ha un aumento della produzione di distrofina con una  media del 5.8% rispetto ai livelli normali. In questo caso, a differenza dello studio giapponese,  non è stata osservata nessuna correlazione dose-effetto. La sicurezza del trattamento, con assenza di effetti collaterali gravi, è stata confermata.

A cura dell’Ufficio Scientifico Parent Project Onlus

Potete scaricare i Comunicati Stampa originali ai seguenti link:

Studio in Giappone 

Studio in USA e Canada 

Per ulteriori informazioni sugli studi clinici con NS-065/NCNP-01 potete consultare la Brochure dei Trial Clinici di Parent Project 

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Summit interrompe lo sviluppo clinico di Ezutromid nella Duchenne

Si conclude, purtroppo, lo sviluppo clinico di ezutromid, il modulatore dell’utrofina sviluppato da Summit Therapeutics. A dare la notizia è stata la stessa company che attraverso un comunicato stampa e una lettera indirizzata alla comunità Duchenne ha reso nota la decisione. La scelta di non proseguire è stata presa in seguito alla valutazione dei risultati del trial di fase 2 PhaseOut DMD, in 40 pazienti DMD, che non ha evidenziato nessun beneficio clinico. Lo studio aveva terminato ad aprile le 48 settimane complessive di somministrazione  e l’esito dell’elaborazione conclusiva dei risultati era prevista in questo periodo. Come precisato nella lettera, Summit cercherà di rendere disponibili le informazioni raccolte dallo studio affinché possano essere utilizzate nell’ambito di altre ricerche e fornire così un contributo all’avanzamento di potenziali future strategie per la Duchenne.

La chiusura dello studio clinico è stata anche annunciata alla recente Conferenza Annuale PPMD, alla quale ha partecipato Parent Project onlus, con un breve intervento di Michelle Avery, Direttore Patient Engagement di Summit.

Anche se non è quanto avremmo voluto è importante tenere a mente che, come accaduto per l’exon skipping, la chiusura di questa linea di ricerca non equivale al fallimento della strategia. La ricerca nell’ambito della modulazione dell’utrofina, infatti, prosegue con altre potenziali strategie terapeutiche che continueremo a seguire e che ci auguriamo diano in futuro i risultati sperati.

Alla comunità DMD, 

dopo aver esaminato i risultati principali di PhaseOut DMD, abbiamo preso la difficile decisione di interrompere lo sviluppo di ezutromid.

Riconosciamo che questa decisione sarà deludente per la comunità Duchenne ma i risultati provenienti dallo studio PhaseOut DMD sono stati chiari nell’indicare che ezutromid, seppur ben tollerato, non ha fornito un beneficio ai pazienti DMD.

Questi risultati non sono quanto avevamo sperato e sicuramente non quello che ci aspettavamo sulla base dei risultati intermedi incoraggianti dello studio PhaseOut DMD. Ma forniscono una risposta chiara all’importante quesito scientifico sull’effetto di ezutromid nella DMD. I risultati non hanno fornito una prova che ezutromid abbia un effetto significativo nel rallentare la progressione della DMD. Non possiamo pertanto supportare un ulteriore sviluppo di ezutromid. Ora stiamo lavorando con i nostri sperimentatori del trial per portare alla chiusura lo studio clinico PhaseOut DMD e quello di estensione associato. I pazienti di PhaseOut DMD devono contattare il proprio medico dello studio per maggiori informazioni. 

Ringraziamo sinceramente i pazienti, le famiglie e centri dello studio che sono stati coinvolti in tutti i nostri trial clinici con ezutromid. Abbiamo in programma di esaminare le modalità per rendere disponibili le informazioni raccolte come parte dello studio PhaseOut DMD per poter supportare altre attività di ricerca nella DMD per il beneficio dell’intera comunità.

Siamo anche grati per il supporto che abbiamo avuto dalle organizzazioni di pazienti, a livello mondiale, nello sviluppo di ezutromid.

Crediamo che il futuro della ricerca nella Duchenne è luminoso. Ci sono numerosi studi clinici e ricerche in corso in questo ambito e c’è speranza all’orizzonte per tutti coloro che vivono con la DMD.

Se avete ulteriori domande, vi prego di contattare Michelle Avery, PhD, il nostro responsabile delle relazioni con i pazienti, a michelle.avery@summitplc.com.

Sinceramente 

Glyn Edwards, CEO of Summit

FAQ

1. Qual è il significato di questi dati?

Abbiamo progettato PhaseOut DMD per rispondere alla domanda sulla sicurezza ed efficacia di ezutromid nei pazienti DMD. Sfortunatamente i risultati sono piuttosto chiari nell’indicare che ezutromid non sta fornendo un beneficio clinico ai pazienti DMD. La somministrazione continua ad essere ben tollerata ma, data l’assenza di prove osservate, abbiamo deciso di sospendere il suo sviluppo.

2. I pazienti nello studio PhaseOut DMD potranno continuare a ricevere ezutromid?

Stiamo lavorando con i nostri sperimentatori dello studio per portare alla chiusura il trial e la sua fase di estensione, compresi i pazienti che sono stati arruolati nella coorte aggiuntiva dello studio che era stata aperta a marzo 2018. Abbiamo preso questa difficile decisione poiché i dati erano chiari nell’indicare che i pazienti nello studio PhaseOut DMD non beneficiavano del trattamento con ezutromid.

3. State continuando a lavorare su composti di futura generazione?

Anche se continuiamo a credere che la modulazione dell’utrofina possa avere un ruolo nel trattamento della DMD e altre distrofinopatie, il nostro focus sarà lo sviluppo della nostra nuova pipeline di antibiotici con meccanismo innovativo.

Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project onlus

Potete scaricare il Comunicato Stampa ufficiale al seguente link 

Per avere maggiori informazioni su ezutromid e lo sudio PhaseOut DMD potete consultare la Brochure sui trial clinici di Parent Project.

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Parent Project incontra AIFA

Parlare di accesso precoce per eteplirsen, givinostat e Raxone per i pazienti Duchenne italiani, è stato questo l’obiettivo dell’incontro avvenuto lo scorso 16 maggio in AIFA (Agenzia italiana del farmaco) tra Parent Project onlus, il Prof. Eugenio Mercuri di Neuropsichiatria infantile del Policlinico A. Gemelli di Roma e alcuni esperti dell’Agenzia.

Eteplirsen, givinostat e Raxone sono, come noto, tre farmaci sperimentali in fase avanzata di sviluppo clinico per la distrofia muscolare di Duchenne per i quali, grazie alla disponibilità di risultati di studi clinici di fase 2 (e anche di fase 3 nel caso di Raxone), è teoricamente possibile richiedere un accesso precoce per il paziente. In Italia esistono infatti dei programmi normativi di accesso precoce che, nel caso di patologie rare e che non dispongono di trattamenti terapeutici, possono consentire l’accesso a farmaci sperimentali al di fuori degli studi clinici e prima dell’autorizzazione del farmaco sul mercato.

Tra questi programmi, oltre alla legge 648 del 1996, a noi ben nota per aver consentito l’accesso a Translarna ai pazienti DMD trattabili quando il farmaco non era ancora commercialmente disponibile in Italia, anche la legge 326 del 2003, il DM 8 maggio 2003 (anche noto come uso compassionevole) e la legge 94/98. Le procedure citate si differenziano per diversi aspetti, da chi può avviare la richiesta di accesso precoce, ai requisiti sullo status regolatorio del farmaco, alle modalità di copertura dei costi. Ad esempio, considerando quest’ultimo aspetto, mentre per la 648 e la 326  la spesa per l’acquisto del farmaco è a carico del SSN (Sistema Sanitario Nazionale) e di AIFA, rispettivamente, nel caso del DM 8 maggio del 93  è l’azienda impegnata nello sviluppo della terapia che deve rendersi disponibile a fornire il trattamento a titolo gratuito. Solo la legge 94/98 prevede, infine, che sia il cittadino a farsi carico dei costi.  Inoltre, tranne nel caso della legge 648 del 96, gli accessi ai farmaci sperimentali attraverso le altre normative vanno generalmente richiesti su base nominativa, ovvero per un singolo paziente indicato espressamente dal medico di riferimento che avvia la richiesta, e dietro giustificate motivazioni cliniche.

Già solo considerando quanto riportato, emerge chiaramente che identificare quale potrebbe essere il percorso più consono da intraprendere per ciascun singolo farmaco sperimentale può essere molto complesso. Per questo motivo Parent Project onlus, insieme al Prof. Eugenio Mercuri, ha scelto di confrontarsi apertamente con AIFA chiedendo il parere dei suoi esperti.

Nel verbale dell’incontro  leggerete le conclusioni di un confronto che è stato, secondo Parent Project onlus, assolutamente positivo. È però importante sottolineare che queste conclusioni non equivalgono in nessun modo ad aver ottenuto il via libera per un immediato percorso di accesso precoce a nessuno dei tre farmaci menzionati. Ciò di cui disponiamo ora sono indicazioni autorevoli su quello che potrebbe essere il percorso più appropriato da richiedere per ottenere un possibile futuro accesso precoce per specifiche sottopopolazioni di pazienti Duchenne nei diversi casi. È inoltre importante aggiungere che, in ciascuno dei tre casi, sarà determinante la collaborazione delle aziende coinvolte nello sviluppo dei farmaci che dovranno a loro volta confrontarsi con AIFA.

Per quanto riguarda eteplirsen, gli esperti hanno indicato il percorso definito dalla legge 326/93, una normativa che prevede che sia il clinico di riferimento del paziente a richiedere la possibilità di accesso al farmaco. In questo caso però, la richiesta non andrebbe presentata nominalmente, ovvero per singoli pazienti, ma per due gruppi specifici di pazienti trattabili con lo skipping del 51:

• coloro che hanno caratteristiche sovrapponibili a quelle dei pazienti coinvolti nello studio clinico statunitense di fase 2;
• pazienti precedentemente trattati con drisapersen, farmaco sperimentale per lo skipping dell’esone 51 che, come sappiamo, ha concluso negativamente il suo sviluppo clinico dopo un lungo e complesso percorso.   

Inoltre, nel caso del primo gruppo, la somministrazione del farmaco sperimentale dovrebbe avvenire contestualmente alla raccolta di dati funzionali nei pazienti trattati, in modo da ottenere ulteriori informazioni sull’impatto del trattamento oltre a quelle raccolte negli attuali studi clinici in corso di efficacia.

Nel caso di givinostat, è stato tenuto conto dello studio clinico di fase 3 attualmente in corso, e per il quale l’arruolamento dei pazienti è ancora aperto. La possibilità ipotizzata è di valutare richieste di  accesso al farmaco per quei soli pazienti che sono stati sottoposti alle visite di screening ma che non hanno potuto accedere allo studio poiché non rispettavano completamente i criteri d’inclusione previsti per la partecipazione. In questo caso, la via contemplata per richiedere l’accesso sarebbe quella dell’uso compassionevole secondo il DM 8 maggio 2003, percorso che prevede ancora una volta che sia il medico di riferimento del paziente a presentare una richiesta per l’accesso.

Infine, per quanto riguarda Raxone, AIFA potrebbe considerare delle richieste di accesso basate, ancora una volta, sulla legge 326/93 ma, diversamente dal caso di eteplirsen, presentate per singoli pazienti con status clinico adeguato a giustificarne la richiesta di accesso.

Crediamo sia importante condividere con voi, pazienti e famiglie, quanto emerso in questa significativa occasione di dialogo con l’Agenzia. Ma ci teniamo a precisare che, qualsiasi percorso di accesso accelerato venga intrapreso, deve essere sottoposto alla valutazione della Commissione Tecnico Scientifica (CTS) di AIFA, la quale dovrà stabilire in base ai dati scientifici disponibili al momento della richiesta, se esistono le condizioni necessarie e sufficienti per approvare l’accesso al farmaco.

Il nostro impegno prosegue e lavoreremo promuovendo il dialogo tra le parti coinvolte affinché vengano valutate le reciproche esigenze e disponibilità, con l’obiettivo di arrivare quanto prima possibile all’accesso ai trattamenti per tutti coloro che potrebbero beneficiarne.

Per un approfondimento dei diversi programmi di accesso precoce vigenti in Italia potete consultare il Quaderno OSSFOR (Osservatorio Farmaci Orfani) “Early Access Programmes (EAPs) per i farmaci.

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