Sono ancora una volta incoraggianti i risultati parziali dello studio di fase 1b con PF-06939926, la terapia genica con la mini-distrofina sviluppata da Pfizer.
A distanza di quasi un anno dalla comunicazione dei primissimi dati provenienti dai primi pazienti trattati nello studio, l’azienda ha diffuso venerdì 15 maggio i risultati delle nuove analisi eseguite dopo 12 mesi dal trattamento nei partecipanti.
I dati descritti, presentati in occasione del meeting annuale della Società Americana di Terapia Genica e Cellulare, riguardano la sicurezza e tollerabilità della somministrazione ma anche i dati relativi ai livelli di mini-distrofina rilevata nei muscoli e alcune valutazioni funzionali preliminari. Sono dati complessivamente positivi che evidenziano il mantenimento nell’espressione della mini-distrofina nei muscoli anche 12 mesi dopo la somministrazione e la gestibilità degli eventi avversi, tre dei quali gravi, fortunatamente pienamente risolti.
Questi risultati vanno sicuramente nella giusta direzione ma nell’attesa e nella speranza di vedere confermati i dati nel tempo e soprattutto in una popolazione più ampia di pazienti, concediamoci un ottimismo cauto e consapevole e continuiamo a impegnarci affinché l’esperienza e il sapere di questa comunità possa servire per arrivare più rapidamente alle risposte che desideriamo.
Nuovi risultati dallo studio di fase 1b di Pfizer con la terapia genica nei ragazzi con distrofia muscolare di Duchenne (DMD) deambulanti supportano l’avanzamento nello studio cruciale di fase 3
15 maggio 2020
NEW YORK – (BUSINESS WIRE) – Pfizer Inc. (NYSE: PFE) ha annunciato oggi i risultati clinici aggiornati dello studio di fase 1b con PF-06939926, una terapia genica sperimentale sviluppata per il trattamento della distrofia muscolare di Duchenne (DMD). I dati preliminari provenienti da 9 ragazzi deambulanti tra i 6 e 12 anni (età media 8 anni) indicano che la somministrazione intravenosa di PF-06939926 è stata ben tollerata durante il periodo di infusione, con una efficacia incoraggiante ed effetti collaterali gestibili anche considerando quegli eventi avversi di natura più severa. Il trattamento ha fornito miglioramenti duraturi e statisticamente significativi in un range multiplo di valutazioni legate all’efficacia misurate a 12 mesi dalla somministrazione, includendo livelli sostenuti nell’espressione della mini-distrofina e miglioramenti nella scala di valutazione North Star AmbulatoryAssessment (NSAA), che è una misura validata della funzione muscolare.
Sono stati registrati tre eventi avversi gravi (Serious Adverse Events – SAE), due dei quali riflettono verosimilmente l’attivazione del complemento. Anche se questi due SAE sono stati di natura severa, tutti e tre gli eventi si sono risolti completamente entro 2 settimane, risultando incoraggianti rispetto al fatto che uno stretto monitoraggio e un intervento precoce possano aiutare a mitigare gli effetti dell’attivazione del complemento. Questo nuovo set di dati, che include i risultati aggiornati a 12 mesi sull’efficacia, l’espressione della distrofina e gli endpoint esploratori funzionali di 3 ulteriori ragazzi, sono stati presentati per la prima volta oggi durante la sessione orale virtuale del meeting annuale della American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT).
La DMD è una patologia X-linked devastante che limita l’aspettativa di vita e che è causata da mutazioni nel gene codificante per la distrofina, che è necessaria per una corretta stabilità e funzione della membrana muscolare. I pazienti presentano una degenerazione muscolare che peggiora progressivamente con l’età in misura tale da rendere loro necessario l’impiego di una sedia a rotelle quando sono nella prima adolescenza e sfortunatamente soccombono generalmente alla loro patologia nella loro seconda decade avanzata di vita. Si stima che ci siano circa 10-12000 individui colpiti dalla DMD negli USA.
“ In base agli incoraggianti dati preliminari di efficacia e alla gestibilità degli eventi avversi del nostro studio di fase 1b, crediamo di avere una terapia potenzialmente rivoluzionaria per i ragazzi con la distrofia muscolare di Duchenne, una patologia devastante per la quale resta un’esigenza medica significativa” ha detto Seng Cheng, PhD, Chief Scientific Officer dell’Unità Ricerca Patologie Rare di Pfizer. “Stiamo avanzando con il programma di fase 3 il più velocemente possibile e pianifichiamo di iniziare la somministrazione nei pazienti nella seconda metà del 2020 dipendentemente dalle approvazioni regolatorie. Il nostro programma ha il potenziale per essere il primo studio clinico di fase 3 di terapia genica per la DMD a iniziare usando un processo di produzione su scala commerciale. Se il programma avrà successo, si prevede che questa capacità di produzione ci aiuti a metterci nelle condizioni di somministrare rapidamente questa terapia ai pazienti dopo l’approvazione regolatoria.”
I dati presentati al meeting virtuale della ASGCT includono i risultati provenienti dallo studio di 9 bambini DMD deambulanti tra i 6 e i 12 anni (età media 8 anni). Tre di questi 9 pazienti hanno ricevuto una singola infusione endovenosa di PF-06939926 alla dose di 1E14 genomi vettoriali per chilogrammo (vg/kg) (considerata la dose bassa) e gli altri 6 hanno ricevuto una somministrazione singola endovenosa alla dose di 3E14 vg/kg (considerata la dose elevata).
Risultati preliminari sulla sicurezza
L’obiettivo primario dello studio di fase 1b è valutare la sicurezza e tollerabilità di questa terapia genica sperimentale nei ragazzi con la distrofia muscolare di Duchenne deambulanti lungo i 12 mesi successivi al trattamento. In base ai dati disponibili a oggi gli eventi avversi più comuni (Adverse Events – AE) sospettati essere in relazione a PF-06939926 (che si sono verificati in oltre il 40% dei pazienti) sono stati vomito, nausea, diminuzione dell’appetito e febbre. Non c’è stata nessuna evidenza di risposte anti-distrofina clinicamente rilevanti o di disfunzione epatica con il regime di glucocorticoidi giornalieri definito nel protocollo.
Tra i 9 pazienti, sono stati registrati 3 eventi avversi seri (SAE) nei primi 14 giorni successivi alla somministrazione, un SAE in più rispetto al precedente aggiornamento di Pfizer. È importante sottolineare che ciascuno di questi SAE è stato completamente risolto e che alla loro ultimi visita clinica tutti i pazienti stavano bene. Il primo SAE è stato il vomito persistente che ha determinato una disidratazione che ha reso necessario la somministrazione intravenosa di anti emetici e di fluidi. Il secondo SAE ha riguardato un danno renale acuto con attivazione del complemento dovuta a una sindrome simile alla sindrome emolitico uremica atipica (aHUS-like), che ha reso necessaria una emodialisi e il trattamento con eculizumab. Il SAE più recente è stata una trombocitopenia con una attivazione del complemento dovuta ad aHUS-like, che ha richiesto una trasfusione di piastrine e il trattamento con eculizumab. In base alle osservazioni inerenti la sicurezza durante il corso dello studio, Pfizer ha modificato il protocollo dello studio clinico includendo un numero maggiore di monitoraggi e regimi di gestione che hanno aiutato a consentire un intervento subitaneo e la mitigazione nel caso del terzo SAE.
Risultati degli endpoint secondari ed esploratori
Gli obiettivi secondari dello studio clinico includevano misure della concentrazione della mini-distrofina attraverso cromatografia liquida con spettrometro di massa (LCMS) e la distribuzione nelle fibre attraverso immunofluorescenza.
Concentrazione della distrofina
La concentrazione della distrofina nel muscolo sano o “normale”, o muscolo in cui non via sia una patologia nota, varia ampiamente tra i campioni e gli individui e non esiste attualmente uno standard industriale per definire un livello “normale”. Storicamente la concentrazione della distrofina era misurata attraverso il Western Blot. Tuttavia, a causa delle limitazioni di questa metodica, Pfizer ha sfruttato la sua esperienza interna nella quantificazione di proteine attraverso spettrometria di massa per immuno-affinità e ha sviluppato un proprio test per misurare la concentrazione di distrofina con un ampio range dinamico e bassa variabilità. Questa nuova analisi LCMS è un test di cromatografia liquida per immuno-affinità accoppiata a una spettrometria di massa arricchita con anticorpi diretti contro peptidi, (IA LCMS/MS) che è stato validato da Pfizer in specie precliniche e tessuti umani e discusso con la Food and Drug Administration (FDA) statunitense.
Impiegando l’analisi LCMS, sono state stabilite le concentrazioni “normali” di distrofina da confrontare con i risultati degli endpoint secondari nei pazienti. Questi livelli di riferimento “normali” sono basati sul raggruppamento di biopsie muscolari provenienti da 60 campioni pediatrici. Nel trial di fase 1b, i nuovi risultati provenienti dalle biopsie muscolari a cielo aperto del bicipite dei 3 pazienti nel gruppo a bassa dose ha mostrato che la percentuale media di distrofina normale a 12 mesi era del 24%. Per i 3 pazienti nel gruppo a dose elevata per i quali sono disponibili i dati a 12 mesi, la percentuale di distrofina normale media a 12 mesi era del 51,6%. I confronti tra le misure a inizio studio e quelle post-trattamento sono stati significativi (p < 0.005 a 2 mesi[N=9], ep < 0.05 a12 mesi[N=6]). L’aumento nei livelli di distrofina osservati a 2 mesi è stato generalmente mantenuto a 12 mesi e 5 dei 6 ragazzi hanno mostrato un aumento nella concentrazione della mini-distrofinain una fase compresa tra i 2 e i 12 mesi.
Distribuzione della distrofina
Nuovi risultati dalle biopsie muscolari a cielo aperto del bicipite a entrambi i livelli di dosaggio usando una piattaforma digitale aggiornata e l’analisi con un nuovo algoritmo quantitativo basato sulle immagini hanno mostrato l’immunofluorescenza per la distrofina misurata come la proporzione delle fibre muscolari che esprimono distrofina. Dei 3 pazienti nel gruppo a basso dosaggio la percentuale media di fibre positive è stata del 28.5% a 2 mesi e 21.2% a 12 mesi. Dei 6 pazienti nel gruppo ad alto dosaggio la percentuale media di fibre positive a 2 mesi era 48.4%. Per i 3 pazienti nel gruppo a dosaggio elevato per i quali sono disponibili i dati a 12 mesi, la percentuale media di fibre positive alla distrofina è stata del 50.6% a 12 mesi.
Valutazione funzionale
Le valutazioni funzionali sono considerate esplorative in questo studio a causa del piccolo numero di pazienti previsti e il rischio di errore in uno studio in aperto. Tuttavia sono disponibili i risultati preliminari relativi alla North Star Ambulatory Assessment (NSAA) per i 6 pazienti con un periodo di follow-up di almeno 1 anno, 3 dei quali hanno ricevuto PF-06939926 alla dose bassa e 3 che lo hanno ricevuto alla dose alta. Mentre i punteggi basali NSAA di storia naturale sono variabili, quelli nei pazienti DMD più grandi di 6 anni sono generalmente stabili o in declino, con un tasso di progressione associato con l’età e la funzione iniziale. Questo andamento è stato riportato in un database di storia naturale del Regno Unito (Muntoniet al., PLoS ONE, 2019). I pazienti nello studio di fase 1b di Pfizer hanno mostrato un miglioramento funzionale significativo rispetto al punteggio iniziale nella NSAA dopo un anno, in confronto ai punteggi in un gruppo di controllo esterno indipendente derivato da un recente studio clinico precedente che ha coinvolto ragazzi DMD, che sono stato accoppiati in modo specifico per età, peso e funzione (ossia perdita media di 4 punti nel punteggio totale NSAA per il gruppo placebo esterno [N=61] contro un miglioramento di 3.5 punti nei pazienti dello studio di fase 1b [N=6], p = 0.003).
Una seconda valutazione esplorativa usando la risonanza magnetica (MRI) ha mostrato una riduzione della frazione di grasso nella coscia dei ragazzi trattati con il dosaggio elevato a 12 mesi dopo il trattamento. I ragazzi DMD mostrano tipicamente una perdita progressiva di muscolo magro o contrattile e la sostituzione con tessuto adiposo e fibrotico. In questo studio una riduzione della frazione grassa è stata osservata nei ragazzi nel gruppo trattato con la dose alta quando confrontata con un gruppo placebo esterno, suggerendo che la terapia genica possa aver migliorato la salute e la qualità della fibra muscolare in questi ragazzi. Non è stata osservata una riduzione della frazione di grasso nel gruppo a bassa dose.
“Presi nell’insieme, riteniamo che questi dati supportino una visione in cui la somministrazione di PF-06939926 alla dose di 3E14 vg/kg può condurre all’espressione di livelli di mini-distrofina potenzialmente terapeutici che potrebbero tradursi in un miglioramento misurabile della funzione muscolare e della salutenei pazienti DMD” ha detto Cheng. “ Vogliamo anche ringraziare sentitamente tutti i pazienti, le loro famiglie, i ricercatori, gli sperimentatori e altri clinici e le organizzazioni di pazienti per la loro passione, l’esperienza e il coinvolgimento nell’aver aiutato l’avanzamento della ricerca e della gestione clinica per la comunità Duchenne.”
Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps
La versione originale del comunicato stampa è disponibile qui.
Ascolta gli ultimi aggiornamenti relativi allo studio e consulta la scheda descrittiva del trial.
Per un approfondimento sulla strategia di terapia genica, visita la pagina dedicata nel sito strategie terapeutiche e scarica la brochure “un gene in missione speciale”