Uno studio pubblicato sulla rivista scientifica Molecular Therapy descrive l’utilizzo di una miscela di oligonucleotidi antisenso per effettuare lo skipping degli esoni che vanno dal 45 al 55. Una strategia che, potenzialmente, permetterebbe di trattare quasi la metà della popolazione Duchenne. La ricerca è in fase preclinica, le molecole sono state testate sia in cellule che in topi modello per la DMD.
Come noto, la strategia di exon skipping è un approccio ideato per ‘correggere’ mutazioni genetiche, per la maggior parte delezioni, che causano un cambiamento nello schema di lettura del gene della distrofina e la mancata produzione della proteina funzionale. Il corretto schema di lettura può essere ristabilito utilizzando piccole molecole antisenso (oligonuclotidi antisenso – AON) che causano l’eliminazione di specifici esoni. La distrofina prodotta sarà più corta del normale ma potrà ancora svolgere la sua funzione muscolare. Le strategie attuali in via di sviluppo clinico per la Duchenne si basano sull’utilizzo di un unico AON che mira a far ‘saltare’ un singolo esone e quindi in grado di ‘correggere’ solo un numero limitato di mutazioni.
Nel 2016, Eteplirsen è stato approvato negli Stati Uniti – dal FDA – come primo farmaco a base di AON per la DMD. Si tratta di una molecola antisenso di tipo morfolino fosforodiamidato (PMO) sviluppata per il trattamento dei pazienti Duchenne che hanno una delezione nel gene della distrofina potenzialmente trattabile con lo skipping dell’esone 51. Tali pazienti rappresentano circa il 13% della popolazione Duchenne. Altre molecole antisenso di tipo PMO che mirano ad altri esoni (come ad esempio il 45 o il 53) sono attualmente in sperimentazione clinica a livello internazionale. L’exon skipping rappresenta una strategia terapeutica promettente per la comunità Duchenne ma il fatto che miri ad un singolo esone alla volta, e quindi ad una ristretta percentuale di popolazione DMD, è un fattore limitante.
Per superare questo aspetto, un team internazionale di ricercatori (Canada, Giappone, Francia e Gran Bretagna) ha puntato a una strategia di multiexon skipping utilizzando un cocktail di diverse molecole di tipo PMO per eliminare in un colpo solo il blocco di esoni 45-55. Lo studio è stato pubblicato lo scorso luglio sulla rivista scientifica Molecular Therapy . L’obiettivo di questa strategia è la produzione di una variante della distrofina che pur essendo più corta mantiene la sua funzionalità e che è nota per essere presente in diversi pazienti che hanno un quadro clinico eccezionalmente attenuato. Rappresenterebbe inoltre un potenziale trattamento per più della metà della popolazione Duchenne (fino al 65%) che includerebbe non solo i pazienti che hanno delezioni ma anche quelli con duplicazioni e mutazioni puntiformi in questa regione del gene.
I ricercatori hanno utilizzato strumenti predittivi per disegnare e selezionare le molecole antisenso sulla base della loro efficienza di skipping e creare così i cocktail da testare. Gli esperimenti sono stati condotti su cellule muscolari prelevate da pazienti Duchenne e su topi modello per la patologia nei quali è stato inserito il gene umano della DMD. Il cocktail più efficace è stato in grado di eliminare tutti e gli 11 esoni, ovvero l’intero blocco di esoni 45-55, e di ripristinare la produzione della distrofina nella sua forma accorciata e, teoricamente, funzionale.
È importante sottolineare che la ricerca è ancora in fase preclinica. Come riportato sulla pubblicazione dagli autori stessi, prima di poter parlare di applicazione clinica sui pazienti sono necessari ulteriori studi per approfondire non solo l’efficacia di questa strategia ma anche la sua sicurezza in animali modello. Un percorso che è ancora al suo inizio.
A cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project aps