Sono ancora una volta incoraggianti, i risultati a 168 settimane dell’estensione dello studio clinico di fase 2 con eteplirsen, diffusi lo scorso 12 gennaio da Sarepta Therapeutics. I dati del 6MWT, effettuati nei pazienti trattati sin da inizio trial con la molecola e ancora in grado di eseguire il test, evidenziano un declino della capacità motoria inferiore rispetto al sottogruppo di pazienti che ha iniziato ad assumere eteplirsen dopo 24 settimane di placebo. Le prove respiratorie, inoltre, evidenziano una stabilità persistente della funzionalità di questi muscoli. Infine, per quanto riguarda la sicurezza, non sono stati riportati eventi avversi riconducibili al trattamento.
Sarepta Therapeutics annuncia i risultati a lungo termine relativi a 168 settimane dello studio di fase 2b con Eteplirsen nella Distrofia Muscolare di Duchenne.
CAMBRIDGE, Mass.—12 gennaio 2015 – Sarepta Therapeutics, Inc., una company impegnata nello sviluppo di terapie innovative basate sull’ RNA, annuncia oggi i risultati delle 168 settimane dello studio 202, l’estensione in aperto dello studio di fase 2b con eteplirsen nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne (DMD). Dopo più di tre anni di trattamento, i risultati del test del cammino dei 6 minuti (6MWT) a 168 settimane hanno mostrato continuità nella deambulazione nei pazienti in grado di essere valutati nel test, anche se tutti i pazienti hanno mostrato un decremento, a partire dalla settimana 144, nella distanza percorsa con questa misurazione. Inoltre, è stata osservata una persistenza della stabilità nella funzionalità dei muscoli respiratori, misurata tramite test di funzionalità polmonare. Come precedentemente riportato, lo studio 202 ha raggiunto il suo obiettivo primario nel rilevare un aumento di nuova distrofina misurata nelle biopsie muscolari alla settimana 48.
Alla settimana 168, i sei pazienti della popolazione modificata Intent-to-treat (o popolazione mITT) nei gruppi di trattamento con 30 e 50 mg/kg di eteplirsen che erano in grado di effettuare il 6MWT hanno mostrato un declino della capacità di camminare di 76,7 metri , o circa del 19,5%, rispetto al valore basale. E’ stato osservato un beneficio dovuto al trattamento statisticamente significativo di 65,4 metri (p≤0.017) rispetto al gruppo di pazienti placebo/in trattamento ritardato (n = 4), che hanno iniziato la terapia alla settimana 25 dopo 24 settimane di placebo. Questo gruppo, dopo aver mostrato un considerevole declino di 68,4 metri rispetto al valore basale alla settimana 36, ha mostrato un decremento di 73 metri nella capacità di camminare dalla settimana 36 alla 168, il periodo nel quale si è verosimilmente avuta una produzione di livelli significativi di distrofina. Queste analisi si sono basate sul punteggio massimo ottenuto nel 6MWT, essendo il test eseguito in due giorni consecutivi.
Jerry Mendell, M.D., direttore del Centro di terapia genica e distrofia muscolare del Nationwide Children’s Hospital e ricercatore principale dello studio 202 ha dichiarato: “Con oltre 3 anni di esperienza con eteplirsen, i risultati clinici che il nostro team ha dimostrato valutando questi ragazzi mostrano una maggiore stabilità nella funzionalità rispetto a quanto previsto in un momento in cui viene spesso osservato un declino più significativo in assenza di trattamento. Basandomi sui tanti anni di esperienza clinica con i pazienti affetti da questa devastante patologia, vedo molto incoraggianti i risultati di questi 3 anni. Il profilo di sicurezza di eteplirsen continua ad impressionarmi. Durante le 168 settimane di trattamento con eteplirsen non abbiamo osservato eventi avversi dovuti al trattamento, clinicamente significativi.
Nella popolazione Intent-to-treat (n=12), la funzionalità dei muscoli respiratori dal basale alla settimana 168, misurata tramite la pressione massima di inspirazione ed espirazione (MIP e MEP), ha continuato a mostrare un incremento medio del 11,1 % nel MIP e del 14,7% nel MEP. Le analisi della percentuale del predetto del MIP (valore del MIP adattato in base al peso) e del MEP (valore del MEP adattato in base all’età) hanno dimostrato un cambiamento medio nella percentuale del predetto del MIP dal 91,7% al basale fino all’ 89,5% alla settimana 168, ed un cambiamento medio nella percentuale del predetto del MEP dal 79,3% al basale fino all’ 74,3% alla settimana 168. Inoltre, c’è stato un aumento medio nella capacità vitale forzata (FVC), una misura del volume polmonare, dell’11,6%. La percentuale del predetto del valore di FVC (valore FVC adattato per età ed altezza) è stato mantenuto al di sopra di una media del 90% alla settimana 168, con 101,3 % al basale e 91,9% alla settimana 168.
Pat Furlong, Presidente fondatore e CEO di Parent Project Muscular Dystrophy (PPMD), un’organizzazione no profit focalizzata sulla ricerca di una cura per la distrofia muscolare di Duchenne, ha affermato: “ I dati pilota di PPMD sul rapporto rischio/beneficio hanno dimostrato che la massima priorità per i genitori è quella di rallentare la progressione della DMD. Considerando questa priorità, questi risultati di fase 2 hanno superato le nostre aspettative. In termini pratici, la deambulazione prolungata e il mantenimento della funzionalità respiratoria danno un beneficio immenso per le persone con la Duchenne. E’ importante tenere a mente che i pazienti che hanno partecipato a questo studio hanno vissuto in media con la Duchenne per più di 9 anni prima di ricevere eteplirsen, un età in cui il processo patologico che sopraggiunge a causa dell’assenza della distrofina è tipicamente già ben avviato. Tenendo questo dato in considerazione, agli occhi della comunità questi risultati di fase 2 sono significativi e rappresentano un importante passo verso il cambiamento dello scenario.”
Lo scorso anno Sarepta ha annunciato che i risultati dello studio a 168 settimane rappresentano uno dei diversi dataset che l’FDA ha richiesto di includere nella richiesta NDA. Il programma di Sarepta di sottomissione di una NDA a metà 2015 rimane invariato e continuerà ad essere valutato sulla base delle discussioni con l’FDA e non appena nuovi dati saranno disponibili.
Chris Garabedian, presidente and chief executive officer di Sarepta Therapeutics, ha detto: ”Mentre questi ragazzi più grandi hanno mostrato un declino continuo nella distanza percorsa alla settimana 168, continuiamo ad essere incoraggiati da coloro che hanno mantenuto la loro capacità di camminare durante lo studio di estensione a lungo termine. Siamo impazienti di condividere i risultati delle 168 settimane con l’FDA, insieme all’insieme di dati aggiuntivi che saranno raccolti nei mesi a venire, come parte dei nostri dialoghi in corso con l’Agenzia. Stiamo lavorando attivamente per lo sviluppo in corso di eteplirsen e quello di futuri candidati per l’exon-skipping, che include studi clinici multipli con eteplirsen in un più ampio spettro di pazienti DMD e, più tardi quest’anno, l’inizio di uno studio controllato con placebo che valuterà le nostre ulteriori molecole per l’exon-skipping per la DMD che hanno come bersaglio gli esoni 45 e 53.
Durante le 168 settimane, eteplirsen è stato ben tollerato e non sono stati riportati eventi avversi dovuti al trattamento, clinicamente significativi, né eventi avversi seri dovuti al trattamento. Inoltre, non ci sono stati ricoveri in ospedale dovuti al trattamento o interruzioni.
Riassunto dei risultati del 6MWT dopo 168 settimane di trattamento
I pazienti hanno effettuato due misurazioni del 6MWT in giorni consecutivi, in momenti che coincidevano con l’effettuazione di una biopsia muscolare al basale e alle settimane 12, 24 e 48. Due misurazioni del 6MWT sono state effettuate anche alle settimane 120, 144 e 168, e saranno ancora effettuate durante tutte le visite di valutazione funzionali future. Tutte le altre valutazioni consistevano di singoli 6MWT. L’analisi primaria sopra indicata includeva la distanza massima percorsa durante le visite cliniche dove venivano effettuati test ripetuti. Altre analisi dei risultati del 6MWT ripetuti valutavano il punteggio medio, il minimo e quello del giorno 1 (prima misura). I risultati di queste ulteriori analisi del 6MWT hanno confermato le osservazioni delle prime analisi.
TABELLA 1 e TABELLA 2 visionabili nel comunicato stampa originale al seguente link
Riassunto degli ulteriori endpoint esploratori di efficacia
I risultati a 168 settimane di altri endpoint esploratori di efficacia, inclusi i test funzionali a tempo (manovra di Gowers, corsa/camminata di 10 metri e il test a tempo 4 step) e la North Star Ambulatory Assessment, hanno mostrato rispetto al basale un continuo declino, anche se con tassi potenzialmente più lenti rispetto ai dati limitati di storia naturale disponibili. Questi endpoint sono meno ben caratterizzati nei pazienti DMD rispetto al 6MWT e ai test di funzionalità polmonare, ed hanno una maggiore variabilità sia tra i pazienti sia considerando lo stesso paziente anche se possono essere predittivi di declino in vari stadi di questa patologia. Tutti i pazienti valutabili tramite misure di deambulazione (popolazione intent-to-treat modificata, mITT) sono ancora in grado di effettuare questi test, inclusa la camminata/corsa di 10 metri ed il test in 4 step, con l’eccezione di tre pazienti che non sono più in grado di effettuare la manovra di Gowers.
Traduzione a cura dell’Ufficio Scientifico di Parent Project onlus
