Ripristino della Distrofina
Gli approcci in questo ambito si rivolgono al difetto genetico alla base della DMD/BMD e hanno quindi l’obiettivo di ripristinare la produzione della distrofina nei muscoli dei pazienti.
Questo gruppo di strategie include approcci mirati a fornire una versione ridotta ma funzionante del gene della distrofina, o approcci che agiscono su specifiche mutazioni alla base della patologia modificando la lettura del gene stesso.
Terapia genica
La terapia genica mira a veicolare all’interno del tessuto muscolare una copia funzionante del gene della distrofina sfruttando la capacità naturale di alcuni virus di penetrare nelle cellule muscolari. Dal momento che il gene della distrofina è molto grande e i virus possono trasportare solo sequenze di dimensioni limitate, la terapia genica per la DMD si basa sul trasferimento di versioni ridotte del gene chiamate microdistrofine.
Terapia cellulare
Un’altra possibile strategia per ripristinare la distrofina è quella di utilizzare cellule staminali provenienti da un donatore sano. L’obiettivo è che queste cellule raggiungano il tessuto muscolare, rifornendolo, così, di cellule in grado di produrre la distrofina mancante e di ripristinare la funzione muscolare.
Editing genomico
L’editing genomico è un’innovativa tecnica di ingegneria genetica che permette di modificare specifiche porzioni del DNA in maniera mirata e permanente. La strategia si basa sul sistema di editing denominato “CRISPR” che è formato da due semplici elementi: un enzima deputato al taglio del DNA (ad esempio Cas9) e una molecola guida (composta da RNA) che indica il punto preciso in cui tagliare. Questo sistema può modificare o modulare piccole porzioni di DNA per ripristinare la corretta lettura del messaggio genetico o agire su geni regolatori con l’obiettivo di compensare l’assenza di distrofina.
Exon skipping
L’exon skipping è una strategia che punta a ripristinare la capacità di lettura del gene della distrofina, inducendo la perdita di uno degli esoni che fiancheggiano la mutazione. È applicabile solo a mutazioni ben specifiche, come alcune delezioni di determinati esoni. In questo modo, poichè una parte dell’informazione genetica viene persa, la distrofina prodotta risulta più corta del normale ma conserva comunque parte della sua funzione.
Poichè l’exon skipping non agisce direttamente sul DNA ma sull’RNA messaggero, che è una copia temporanea del gene, non si tratta di una correzione genetica permanente ed è necessario ripetere regolarmente il trattamento con la molecola terapeutica, chiamata oligonucleotide antisenso (AON).
Strategia per nonsenso
Questo approccio terapeutico agisce sui meccanismi coinvolti nella lettura dei geni e nella produzione delle proteine. In particolare, questa strategia permette di impedire l’interruzione anticipata della lettura del gene della distrofina quando è presente una mutazione “non senso”, chiamata anche mutazione di stop.
