Exon Skipping nella Duchenne: correggere le mutazioni per ripristinare la distrofina

La strategia di exon skipping, o “salto dell’esone”, è un approccio terapeutico ideato per correggere mutazioni genetiche, principalmente delezioni, che compromettono la produzione della distrofina funzionale. Queste mutazioni causano uno slittamento nella fase di lettura del gene, impedendo la corretta traduzione delle informazioni contenute nel DNA e nell’RNA.

Come funziona l’exon skipping

Nel linguaggio genetico, le informazioni sono lette in triplette di nucleotidi, equivalenti a parole in una frase. Una mutazione che rimuove anche un singolo nucleotide può far “scivolare” lo schema di lettura, interrompendo prematuramente il messaggio genetico.

Ad esempio, se una sequenza viene letta come:
STO VIA CON MIA ZIA PER TRE ORE

La rimozione di una singola lettera può far perdere il significato, ma rimuovendo ulteriori lettere strategiche si può recuperare lo schema corretto, come nell’esempio:
STO VIA PER TRE ORE

Allo stesso modo, nelle cellule muscolari, il salto di un esone può ripristinare la corretta lettura del gene della distrofina, permettendo la produzione di una proteina più corta ma ancora parzialmente funzionale.

Il ruolo degli oligonucleotidi antisenso (AON)

Il “salto” di esoni specifici viene ottenuto tramite piccole molecole antisenso (AON), progettate per legarsi a sequenze precise di un esone o nelle sue vicinanze. Questo favorisce la rimozione dell’esone durante la formazione dell’RNA messaggero maturo.

Le strategie attuali in sviluppo clinico per la Duchenne utilizzano un singolo AON, in grado di far saltare un esone e correggere solo un numero limitato di mutazioni specifiche.