Sul numero del 23 marzo della rivista scientifica “New England Journal of Medicine” sono stati pubblicati i risultati del trial di fase1-2a per l’Exon skipping dell’esone 51. La sperimentazione, sponsorizzata da Prosensa, è stata condotta per valutare la sicurezza, la farmacocinetica e gli effetti sia molecolari che clinici della somministrazione sistemica dell’oligonucleotide antisenso (AON) PRO051.
PRO051 è stato somministrato mediante un’iniezione sottocutanea addominale a 12 pazienti DMD, di età compresa tra i 5 e i 13 anni, che presentano come mutazione genetica una Delezione di uno o più esoni che può essere compensata con lo skipping dell’esone 51. Il trial è stato condotto con un protocollo “dose-ranging”, che prevede l’utilizzo di dosi differenti della molecola in studio. Più precisamente, i pazienti sono stati divisi in 4 sottogruppi e sono stati trattati per 5 settimane di seguito con un’iniezione settimanale. Ogni sottogruppo è stato sottoposto ad una dose diversa di AON: 0,5 mg/Kg, 2 mg/Kg, 4 mg/Kg e 6 mg/Kg. Dopo un intervallo dai 6 ai 15 mesi dalla fine del trattamento tutti e 12 i pazienti hanno partecipato ad una fase di estensione del trial, della durata di 12 settimane, durante la quale hanno ricevuto la dose massima (6 mg/Kg) di PRO051.
Le analisi molecolari ed istologiche sono state eseguite su biopsie muscolari effettuate prima del trattamento e, successivamente, a 2 o 7 settimane dal giorno dell’ultima iniezione. I risultati mostrano che, tranne per il gruppo di pazienti in cui la dose di oligonucleotide ricevuta è molto bassa (0,5 mg/Kg), la somministrazione sottocutanea di PRO051 induce uno skipping specifico dell’esone 51. I ricercatori hanno osservato che dal 60% al 100% di fibre muscolari producono nuova Distrofina. Inoltre, la quantità di proteina prodotta è dosaggio dipendente ed arriva fino ad un picco massimo di 15,6% rispetto ai livelli normalmente presenti in un muscolo sano.
Dal punto di vista clinico i pazienti sono stati monitorati con misurazioni della forza muscolare, della funzionalità polmonare, o con test funzionali quali il six-minute walk test (6MWT). Dopo il primo trattamento della durata di 5 settimane nessun sottogruppo ha mostrato differenze rilevanti per quel che riguarda la forza muscolare, la funzionalità polmonare e gli esercizi funzionali. Un miglioramento sul 6MWT è stato invece riportato per tutti e 12 i pazienti dopo le 12 settimane di fase di estensione del trial con dosaggio massimo. Questo dato è incoraggiante, anche se al momento non è correlato ad un incremento della forza muscolare.
I dati farmacocinetici mostrano che PRO051 è rapidamente assorbito e distribuito nell’organismo e che i livelli dell’oligonucleotide nel plasma, e conseguentemente anche nei muscoli, aumentano gradualmente con la ripetizione delle somministrazioni. Questo risultato potrebbe spiegare i miglioramenti riportati nel 6MWT evidenziati solo dopo la fase di estensione del trial.
Infine un risultato importante è la non tossicità della terapia: il trattamento è stato ben tollerato da tutti i pazienti e nessuno ha abbandonato la sperimentazione. Non è stato infatti osservato nessun effetto collaterale rilevante ma solo alcune reazioni di lieve o moderata importanza, tra le più comuni l’infiammazione e l’indolenzimento nell’area dell’iniezione e un aumento dei livelli di proteine presenti nelle urine.
Questo studio apre le porte per l’avvio di un trial di fase 3 che sarà di tipo Multicentrico in doppio cieco (né il medico che somministra il farmaco né il paziente sanno se stanno prendendo il farmaco o un “placebo” – una sostanza priva di azioni farmacologiche), e avrà come primo obiettivo di ottimizzare l’efficacia.
Per scaricare la pubblicazione in pdf:
Systemic Administration of PRO051 in Duchenne’s Muscular Dystrophy
Goemans N.M. et al.
 New England Journal of Medicine, March 23, 2011.