La risposta immunitaria svolge un ruolo importante nella patogenesi della distrofia muscolare di Duchenne. Sia la risposta immunitaria innata che quella adattativa contribuiscono alla lesione muscolare cronica e all’infiammazione.
La memoria immunitaria innata o ‘trained immunity’ si riferisce a uno stato funzionale iperattivo delle cellule immunitarie innate, come i monociti infiammatori, indotto in risposta a determinati stimoli, come segnali rilasciati dai tessuti danneggiati. La memoria immunitaria innata è stata associata a un peggioramento di alcune patologie croniche. Considerando che questo processo è indotto anche in risposta a danno muscolare, il nostro obiettivo principale è quello di usare nanoparticelle recentemente sviluppate per inibire la ‘trained immunity’ con il fine di ridurre l’infiammazione e migliorare la rigenerazione del muscolo distrofico, utilizzando il modello murino mdx di distrofia muscolare.
È un grande onore essere finanziata dall’associazione Parent Project e sono molto grata per l’opportunità e per il vostro supporto. Spero di ottenere risultati promettenti da mostrare già nella prossima Conferenza.
Biliana Lozanoska-Ochser, UniCamillus – Saint Camillus International University of Health and Medical Sciences e Sapienza University of Rome
REPORT INTERMEDIO DEL PROGETTO DI RICERCA
Titolo del progetto: Targeting della ‘trained immunity’ nella DMD
Background: La trained immunity (TI) è una forma di memoria delle cellule immunitarie innate, come i monociti, che si sviluppa in seguito all’esposizione a diversi stimoli, inclusi quelli rilasciati dal muscolo danneggiato. In risposta a una seconda esposizione, allo stesso stimolo o a uno diverso, i monociti producono quantità elevate di citochine infiammatorie. L’induzione della TI dipende dall’attivazione del complesso mTOR (mammalian target of rapamycin) e si basa su una riprogrammazione epigenetica e metabolica dei progenitori mieloidi nel midollo osseo e nella milza, dando origine a monociti iper-reattivi. Se da un lato TI risulta utile durante le infezioni, dall’altro, in malattie infiammatorie croniche come la distrofia muscolare di Duchenne (DMD), un’attivazione eccessiva è associata a un peggioramento della patologia. Pertanto, la TI rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico di grande interesse per modulare specificamente l’attivazione eccessiva dei monociti nella DMD
Obiettivo specifico: Abbiamo voluto verificare se il blocco mirato della TI nei monociti, attraverso nanoparticelle a base di apolipoproteina contenenti rapamicina (mTORi-NBs), potesse rappresentare una nuova strategia terapeutica nella DMD. A questo scopo, abbiamo trattato topi mdx (modello murino di DMD) con iniezioni endovenose bisettimanali di mTORi-NBs per due settimane e analizzato l’effetto del trattamento su TI nei monociti isolati da milza e midollo osseo, nonchè sulla patologia muscolare distrofica.
Risultati: Il trattamento con mTORi-NBs ha inibito TI nei monociti della milza e del midollo osseo, riducendo e riequilibrando la produzione di citochine da parte dei macrofagi derivati dai monociti. Inoltre, ha aumentato la rigenerazione muscolare e ridotto la fibrosi (manuscritto in preparazione). È stato osservato anche che la coltura di progenitori fibro-adipogenici (FAPs), cellule responsabili della fibrosi e dell’accumulo di grasso nel muscolo distrofico, con i fattori solubili rilasciati dai monociti di topi trattati, portava a una marcata inibizione della differenziazione dei FAPs in adipociti.
Impatto e sviluppi futuri: I risultati finora ottenuti sono promettenti e suggeriscono che il targeting della TI nel DMD potrebbe rappresentare una nuova strategia terapeutica per il trattamento della patologia, migliorando la rigenerazione e rallentando la progressione della malattia attraverso la riduzione della fibrosi. Nella seconda parte del progetto intendiamo studiare gli effetti del trattamento sulla funzione muscolare, sul microambiente delle cellule staminali muscolari, sull’accumulo di grasso e sulla fibrosi, anche in topi più anziani. Infine, prevediamo di verificare la presenza di TI nei monociti isolati dal sangue periferico di pazienti con DMD.
