Pubblicato il giorno: mer, 3 Gen 2018

Il ruolo dell’inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) givinostat sul rimodellamento cardiaco nei topi mdx.

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Avviato a settembre un nuovo progetto di ricerca che ha l’obiettivo di dimostrare, in studi preclinici, l’effetto benefico di givinostat sul tessuto cardiaco. Lo studio, della durata di tre anni e finanziato da Parent Project onlus, è guidato da Roberto Rizzi dell’Istituto di Biologia Cellulare e Neurobiologia del CNR di Roma.

di Francesca Ceradini

 

Come ben noto la distrofia muscolare di Duchenne colpisce tutti i muscoli scheletrici, compresi i muscoli respiratori e il tessuto cardiaco. Come gli altri muscoli, deputati alla deambulazione e al movimento, con l’avanzare della patologia il cuore va incontro a un indebolimento e a un importante processo infiammatorio e fibrotico che ne compromette la funzionalità. Uno degli aspetti più critici della Duchenne è, infatti, l’insorgere di gravi cardiomiopatie. Ad oggi sono molteplici le strategie terapeutiche in corso di sperimentazione per la DMD, e gran parte di queste si basano su molecole antiinfiammatorie che mirano a ridurre l’infiammazione, la fibrosi e la degenerazione del tessuto muscolare in generale, ma sono ancora pochi gli approcci che puntano ad agire direttamente sul tessuto cardiaco. Ed è proprio questo l’obiettivo del progetto guidato da Roberto Rizzi dell’Istituto di Biologia Cellulare e Neurobiologia del CNR (Consiglio Nazionale delle Ricerche) di Roma: studiare, in topi modello per la DMD, l’effetto di givinostat sul cuore.

Givinostat è un inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) e agisce a livello epigenetico, ovvero su quei complessi meccanismi cellulari che influiscono sull’accensione e sullo spegnimento dei geni.  In particolare, givinostat riattiva la corretta cascata di eventi molecolari che permette al tessuto muscolare di rispondere al danno con un meccanismo antiinfiammatorio e rigenerativo. Il percorso di sviluppo clinico di questa molecola sperimentale per la Duchenne è iniziato nel 2013 e, ad oggi, è in corso un trial clinico di fase 3. I dati disponibili delle sperimentazioni cliniche condotte sui bambini Duchenne hanno dimostrato che givinostat è sicuro, ben tollerato e mostra un beneficio significativo sul tessuto muscolare: è in grado di ridurre l’infiammazione e la fibrosi con un aumento della componente muscolare. Non vi è però ancora nessun dato disponibile sull’eventuale beneficio di givinostat sul tessuto cardiaco e sulla sua funzionalità nei pazienti Duchenne.

Ed è proprio per questo che lo scorso settembre è stato avviato il progetto triennale, dal titolo “Il ruolo dell’inibitore delle istone deacetilasi (HDAC) givinostat sul rimodellamento cardiaco nei topi mdx”, guidato da Roberto Rizzi e finanziato da Parent Project onlus con 60.000 Euro. Il razionale dello studio non si basa semplicemente sull’ormai nota attività antiinfiammatoria di givinostat nella Duchenne, ma anche su un altro importante presupposto: una sua possibile proprietà cardioprotettiva. Negli ultimi anni, diversi studi hanno dimostrato che gli enzimi HDAC entrano in azione a seguito di un danno cardiaco contribuendo ad instaurare uno stato infiammatorio che è il primo passo verso la degenerazione del tessuto cardiaco, il cosiddetto “rimodellamento” del cuore. Questo rimodellamento è caratterizzato da ipertrofia e da deposizione di tessuto fibroso, un processo che avviene con una migrazione di specifiche cellule endoteliali. Da notare che un processo molto simile è anche alla base della formazione del cuore durante lo sviluppo embrionale (cardiogenesi). Utilizzare quindi un inibitore di HDAC, quale givinostat, potrebbe combattere l’infiammazione e la successiva degenerazione del tessuto cardiaco, preservandone così la funzionalità.

Questo studio si basa su importanti risultati preliminari ottenuti dal gruppo di ricerca di Rizzi negli scorsi anni.  Innanzitutto, una serie di esperimenti condotti su modelli animali hanno mostrato che la somministrazione di givinostat migliora la performance muscolare cardiaca sia in topi che hanno subito un infarto del miocardio, sia in topi mdx (il modello murino per la Duchenne). Inoltre, i ricercatori hanno osservato un effetto positivo di givinostat su quei meccanismi molecolari protettivi innescati a seguito di un danno cardiaco (come spiegato precedentemente), con un’azione inibitoria sul rimodellamento del cuore.

L’obiettivo del progetto è di studiare gli effetti di givinostat sulla cardiomiopatia associata alla Duchenne, causata quindi da mutazioni della distrofina. Nello specifico lo studio sarà condotto in due diverse fasi.

La prima fase sarà focalizzata sull’analisi degli effetti della somministrazione di givinostat in topi mdx. Il protocollo prevede diverse modalità di somministrazione: una singola somministrazione o trattamenti di lunga durata (30 e 60 giorni). Gli esperimenti saranno condotti sia su topi giovani che più vecchi, questo viene fatto per studiare l’effetto del farmaco in diversi stadi della malattia (precoce e avanzato). Gli effetti di givinostat verranno valutati mediante analisi istologiche, funzionali (ecocardiogramma ed emodinamica) e di espressione genica del tessuto cardiaco. Lo scopo di  questa prima fase è di confermare i dati preliminari riguardanti un effetto benefico di givinostat sulla fibrosi e sul rimodellamento del tessuto cardiaco, e di riuscire a determinare il dosaggio e le tempistiche di azione del farmaco per prevenire o limitare il danno.

La seconda fase sarà invece mirata a studiare, in modelli animali (in vivo) e cellulari (in vitro), il ruolo cardioprotettivo di givinostat nei meccanismi molecolari che influenzano il rimodellamento del tessuto cardiaco e, in particolar modo, nel processo di cardiogenesi. Gli esperimenti in vitro saranno condotti effettuando analisi istologiche e molecolari su cardiomiociti, fibroblasti cardiaci e cellule endoteliali (la cui migrazione guida il processo fibrotico). Gli esperimenti in vivo saranno invece effettuati somministrando givinostat in topi femmina mdx gravide per valutarne l’effetto sulla cardiogenesi embrionale e sulla successiva insorgenza di cardiomiopatia nella prole. Questa fase del progetto è molto interessante per poter caratterizzare i meccanismi molecolari indotti dal farmaco e definirne le cellule bersaglio. Inoltre, sul fronte della cardiogenesi, lo studio potrebbe rivelare se una somministrazione molto precoce di givinostat è in grado di influenzare il processo di rimodellamento del tessuto cardiaco in maniera tale da prevenire l’insorgenza di una cardiomiopatia associata alla Duchenne.

L’obiettivo finale dello studio è quindi di dimostrare, per la prima volta, l’azione protettiva di givinostat nei processi patologici cardiaci. Questo suo ruolo, e la caratterizzazione dei processi molecolari, renderebbe givinostat un potenziale candidato terapeutico per prevenire o attenuare la cardiomiopatia associata alla distrofia muscolare di Duchenne.

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